《乌萨奇勇闯药剂世界》agualuo

4、液体制剂的单元操作

　　简述制药??的定义及应?范围。
　　（1）饮??：为天然?经净化处理所得的?。应?范围：可作为药材净制时的漂洗、制药?具的粗细??。除另有规定，也可作为药材的提取溶剂。
　　（2）纯化?：为饮??经蒸馏法、离?交换法、反渗透法或其他适宜的?法制备的制药??。应?范围：可作为配制普通药物制剂?的溶剂或试验??；中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所?饮?的提取溶剂；?服、外?制剂配制?的溶剂或稀释剂；?灭菌制剂器具的精洗??。也可作?灭菌制剂所?饮?的提取溶剂。不得?于注射剂的配制与稀释。
　　（3）注射??：为纯化?经蒸馏所得的?，应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产，贮存及分装。应?范围：可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。
　　（4）灭菌注射??：为注射??按照注射剂?产?艺制备所得，不含任何添加剂。应?范围：可作为注射?灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。

　　制药用水的制备
　　㈠1.预处理：①多介质过滤器：过滤介质为石英砂，主要用于过滤除去原水中的大颗粒，悬浮物，胶体及泥沙等②活性炭过滤器，主要用于除去水中的游离氯，色度，微生物，有机物以及部分重金属等③软水器，主要是钠型阳离子树脂，钠离子交换原水中的钙离子镁离子，降低水的硬度。
　　2.反渗透系统：反渗透系统(reverse osmosis system)承担了主要的脱盐任务。反渗透(reverse omosis,RO)是压力驱动工艺，利用半透膜去除水中溶解的盐类，同时去除细菌、内毒素、胶体和有机大分子等；但很难去除溶解在水中的极小分子最有机物。反渗透的工作原理是:当纯水和盐水用半透膜隔开时，纯水一侧的水分子通过半透膜向盐水一侧自发流动(此现象称为渗透)。结果是盐水一侧的液面上升,到一定程度时，液面不再上
　　升，渗透达到平衡，此时盐水与纯水间的水静压差即为渗透压。若在盐水一侧施加大于渗透压的压力时，盐水一侧的水可通过半透膜向纯水一侧做反向流动(此现象称为反渗透），结果是使水从盐水中分离出来。
　　3.离子交换系统离子交换系统(ion exchange system)是利用离子交换树脂，除去水中的盐类(阴、阳离子)，制得的水称为去离子水。4.电去离子系统，电去离子(eecrdeionization,EDI)是为了进一步除去水中的盐类，EDI技术是一种将电渗析和离子交换相结合的除盐工艺，集合了电渗析(electrodi-alysis)和混床离子交换的优点，克服了两者的弊端。5.超滤系统，超滤(ultrafiltration)有时可作为反渗透的前处理，用于去除水中的有机物、细菌、病毒和热原等，但不能抑制低分子量的离子污染。
　　㈡注射用水的制备，目前国内仍然主要用的是蒸馏法制备注射用水，主要设备有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机。

　　过滤的机制有哪些？哪些因素影响过滤？
　　过滤(filtration)系指在推动力或其他外力作用下悬浮液(或含固体颗粒的气体)中的流体透过多孔性的过渡介质，固体颗粒被截留，实现流体与颗粒分离的操作过程。过滤是制备灭菌和无菌制剂、液体制剂以及空气净化等必不可少的重要单元操作。
　　（?）过滤机制：
　　（1）介质过滤：是指靠介质的拦截作?实现固-液（或固-?）分离的操作。
　　①表?过滤：颗粒的粒径?于过滤介质的孔径被截留在介质表?，如微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜的过滤。表面过滤(suface filtration)分离度高,常用于分离溶液中含有少量固体杂质，以及分离度要求很高的液体制剂制备。
　　②深层过滤：颗粒的粒径?于过滤介质的孔径，进?介质内部，借助惯性、重?、扩散等作?被截留在孔道内，也可以通过静电作?或范德瓦尔斯力作用被吸附在孔隙内部，深层过滤介质有砂滤棒、垂熔玻璃滤器等。
　　（2）滤饼过滤：使?织物、多孔材料等作为过滤介质，起?撑滤饼的作?。遮饼过滤(cake filtration)初期，部分小粒子可以进入甚至穿过介质的小孔;但很快粒子的架桥作用使介质的孔径缩小，形成有效阻挡。被截留在介质表面的粒子形成滤饼，随着滤饼的形成真正起过滤介质作用的是滤饼。过滤的速率和阻力主要受滤饼影响。
　　（?）影响过滤的因素：假定过滤时液体流过的致密滤饼渣层的间隙为均匀毛细管，由 Poiseuille 公式可知：
　　①操作压?，加压或减压以提?压?差，利于过滤；
　　②孔隙??，设法增?颗粒粒径以减?滤饼阻?，利于过滤；
　　③滤液黏度，升?温度以降低滤液黏度，利于过滤；
　　④?细管?度，进?预滤，以减少滤饼厚度，利于过滤。

　　使用助滤剂(filter aid)是为了降低过滤阻力,增加滤速或得到高度澄清的滤液而加入待滤液中的辅助性物料。常用的有活性炭，其有较强的吸附热原能力和脱色作用，也能吸附生物碱类。其他如硅醉土、滑石粉等。

　　滤器的种类有哪些？各有何特点。
　　（1）砂滤棒：砂滤棒是由硅藻土，陶瓷等烧结而成，硅藻土滤棒适用于黏度高浓度大的药液，多孔素瓷滤棒适用于低粘度药液；砂滤棒?于??产中的粗滤，但易脱砂，对药液的吸附性强，难于清洗，有时会改变溶液的 pH。
　　（2）钛滤器：由钛金属粉末烧结而成，?于过滤较细的微粒，是生产中较好的预滤材料，常?于脱炭过滤。钛滤器抗热性能好、强度?、重量轻、不易破碎，且过滤阻??、滤速快。
　　（3）垂熔玻璃滤器：垂熔玻璃滤器由硬质玻璃细粉烧结而成，主要?于注射剂的精滤或滤膜前的预滤。性质稳定，除了强碱与□□外，一般不受药液影响；吸附性低，一般不影响药液的ph；可热压灭菌，易洗净，不易出现裂漏、碎屑脱落等现象。3号多?于常压过滤，4 号?于加压或减压过滤，6 号?于除菌过滤。
　　（4）微孔滤膜过滤器：主要?于注射剂的精滤（0.65～0.8um）和除菌过滤（0.22um），此外还可用于无菌检查。
　　特点：①孔径均匀，孔隙率高，截留能?强；②材质多样，可耐受多种不同特性的药液（酸碱有机溶剂）；③没有滤过介质的迁移，不改变药液的 pH；④质地薄，对药液的吸附性?，不滞留药液；⑤滤膜滤器一次性使用，?后弃去，不会在产品之间产?交叉污染；⑥缺点是膜容易堵塞，药液温差变化?时会引起滤膜破裂。
　　（5）板框压滤器：过滤?积?，截留的固体量多。可在各种压力下过滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。适?于黏性?、滤饼可压缩的各种物料的过滤。多?于注射剂的预滤，也常?于中药的提取分离。

　　过滤介质应具有哪些性质？
　　①由惰性材料制成，既不与滤液起反应，也不吸附或很少吸附有效成分；②耐酸、耐碱、耐热，能适于过滤各种溶液；③过滤阻??、滤速快、反复应?易清洗；④有?够的机械强度；⑤价廉、易得。

　　过滤的?式有哪?种？
　　（1）?位静压过滤（重?过滤）：利?液位差产?的静压，压?稳定，质量好，滤速较慢，适?于?批量?产。
　　（2）减压过滤：利?真空泵抽真空形成负压?使药液滤过，但压?不够稳定，操作不当易使滤层松动，影响滤过质量。
　　（3）加压过滤：利?离?泵输送药液通过滤器进?过滤。该法压?稳定，滤速快，产量?，可使全部装置处于正压，密封性好，滤过质量好，常?于??产。

　　有哪些过滤装置可以?于注射剂的过滤？
　　?位静压过滤装置、减压过滤装置、加压过滤装置

　　灭菌(sterilization)是指用物理或化学的方法将所有致病和非致病的微生物繁殖体和芽孢杀灭或除去。灭菌是制剂生产中的重要操作，对注射剂、眼用制剂等无菌制剂尤为重要。
　　无菌(sterility)是指在指定物体、介质或环境中不存在任何活的微生物。
　　无菌操作(aseplic processing)是指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作。
　　防腐(antisepsis)也称为抑菌,是指用物理或化学的方法抑制微生物生长和繁殖。
　　消毒是指用物理和化学方法将病原微生物杀死或除去。

　　物理灭菌法可分为哪?类，各有何应?特点？
　　物理灭菌法(physical sterilization)是利用蛋白质和核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的方法。物理灭菌法可分为?热灭菌法、湿热灭菌法、过滤除菌法、射线灭菌法。
　　（1）?热灭菌法是在干燥环境中加热灭菌的方法。分为?焰灭菌法和?热空?灭菌法，
　　①?焰灭菌法是指用火焰直接灼烧灭菌的方法，适于耐?焰材料的灭菌，如?属、玻璃等。
　　②?热空?灭菌法是指利用干热空气杀灭微生物或消除热源的方法，适于耐?温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品灭菌，如玻璃器具、?属容器、不允许湿?穿透的油脂类物质（如油性软膏基质、注射?油等）和耐?温的固体药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及?部分有机药品的灭菌。
　　（2）湿热灭菌法(moist heat sterilization)系利用饱和蒸汽、蒸汽-空气混合物、过热水等手段杀灭微生物的方法。该法灭菌能力强，为热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法。湿热灭菌法分为热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌法。
　　①热压灭菌法是用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。是可靠的湿热灭菌法，应用最广泛。该法灭菌温度高，灭菌效果好，能条灭所有微生物繁殖体和芽孢。适用于耐高温和耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃器械、金属容器、瓷器、胶塞、滤膜过滤器等，不适用于不耐高温和高压灭菌的药物、密度较高的固体、半固体产品(如脂肪、植物油等);热压灭菌条件的选择应考虑被灭菌物品的热稳定性、热穿透力、微生物污染程度等因素。来用126℃、15分钟,121℃、30分钟或116℃、40分钟。
　　②流通蒸汽灭菌法是指在常压下采用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法，灭菌时间通常为30~60分钟，流通蒸汽灭菌法不能保证杀灭所有的芽孢，一般作为不耐热无菌产品的辅助灭菌手段
　　③煮沸灭菌法是指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法，煮沸时间通常为30~60分钟，煮沸灭菌法的灭菌效果差，不能保证杀灭所有芽孢，必要时可以加入适量抑菌剂以提高灭菌效果。流通蒸汽灭菌法和煮沸灭菌法均不能保证杀死所有的芽孢，适?于必须加热灭菌，但不耐?温的药物。
　　④低温间歇灭菌法是指将待灭菌物质置于60~80℃的水或流通蒸汽中加热1小时，杀灭微生物的繁殖体后，在室温放置24小时待芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌，放置，反复多次直至杀灭所有芽孢。只能杀死繁殖体，适于不耐?温、热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时灭菌效率低，必要时加入抑菌剂可以提高灭菌效率。
　　（3）射线灭菌法分为紫外线灭菌法、辐射灭菌法和微波灭菌法。
　　①紫外线灭菌法是指用紫外线照射杀灭微生物的方法。对细菌繁殖体与芽孢均有杀灭作?，主要用于无菌室空气灭菌及物体表面的灭菌，不能用于安瓿中药液及固体物料深部灭菌紫外线对人体有害，故一般在人员进入前开启1~2小时灭菌，进入时关闭。
　　②辐射灭菌法是指利用电离辐射杀灭微生物的方法。具有不升高产品温度，穿透?强、灭菌效??，适用范围广等特点，但费用较高，存在潜在的危险性，可能会促进某些药物降解等。该方法适用于热敏性物料和制剂，医疗器械，生产辅助用品，药品包装材料等的灭菌
　　③微波灭菌法是指采用微波照射产生的热能杀灭微生物的方法。具有低温、常压、快速、高数、均匀、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长(可延长1/3 以上)等特点。适于液态和固态物料的灭菌，且对周体物料具有干燥作用。
　　（4）过滤除菌法(filtration sterilization)系利用过滤材料的截留作用除去微生物的方法。常用绝对孔
　　径0.22um的微孔滤膜过滤器和6号垂熔玻璃滤器进行除菌过滤，可除去除病毒以外的所有微生物。适用于不能加热灭菌的药液，气体，水等的灭菌。

　　影响湿热灭菌的因素主要有:
　　①微生物的种类与数量:不同种类、不同发育阶段的微生物的耐热、耐压能力有很大差异,耐热、耐压能力的强弱顺序为芽胞>繁殖体>衰老体。微生物数量愈少,所需的灭菌时间愈短。
　　②蒸汽性质:饱和蒸汽的灭菌效率最高。
　　③药品性质和灭菌时间:灭菌温度愈高,灭菌时间愈长,药品被破坏的可能性愈大。因此,在达到有效灭菌的前提下,尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。
　　④其他:A介质的pH,通常微生物在中性环境下的耐热性最强,碱性环境次之,酸性环境则不利于微生物的生长和发育。B介质中的营养成分愈丰富(如含糖类、蛋白质等),微生物的抗热性愈强,应适当提高灭菌温度和延长灭菌时间。

　　化学灭菌法可分为哪?类，各有何应?特点？
　　化学灭菌法：系指利?化学药品直接杀灭微?物的?法，仅对微?物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。
　　A.?体灭菌法：系指?化学消毒剂形成的?体杀灭微?物的?法，适?于环境消毒以及不耐加热灭菌的医?器具、设备和设施、粉末注射剂等消毒。
　　B.药液灭菌法：适?于?肤、?菌器具和设备的消毒。

　　使?热压灭菌柜有哪些注意事项？
　　①必须使用饱和蒸汽:饱和蒸汽的热含量高,潜能大,穿透力强;湿饱和蒸汽的热含量低,灭菌效果较差;过热蒸汽的温度高于饱和蒸汽,易引起药品不稳定,灭菌效果低于饱和蒸汽;不饱和蒸汽中含有空气,实际灭菌温度降低,灭菌效果降低。
　　②必须排空灭菌柜内的空气:若有空气,则灭菌温度难以达到规定值,同时产生的不饱和蒸汽灭菌效果降低。
　　③灭菌时间:应以全部药液温度达到所要求的温度时开始计时。
　　④灭菌完毕后的操作:灭菌完毕后先停止加热,使压力表指针为"0"后,放出柜内蒸汽,使柜内压力与大气压相等,稍稍打开灭菌柜,10~15分钟后全部打开,以免柜内外的压力差和温度差太大,造成被灭菌物冲出或玻璃瓶炸裂而伤害操作人员。

　　灭菌的验证：对于任何一批无菌物品，绝对无菌既无法保证也无法用试验来证实。一批物品的无菌特性只能物品中活微生物的概率来表述，即非无菌概率或无菌保证水平。

　　什么是 F0值、F 值、D 值、Z 值、?菌保证?平？有何意义？
　　D 值：系指在?定温度下，杀灭 90%的微?物（即下降?个对数单位）所需要的时间（分钟），是反映微?物耐热性的参数。
　　Z 值：也称灭菌温度参数，系指某种微?物的 D值降低 1 个对数单位（lgD）值时所需升?的温度数，即将灭菌时间减少到原来的 1/10 时所需升?的温度。
　　F值：系指在给定的 Z 值下，?个灭菌程序赋予被灭菌物品在参?温度（To）下的等效灭菌时间（分钟），F值常?于?热灭菌的验证。
　　F0值：也称为标准灭菌时间，生物f0值可认为是以相当于121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间，F0值?前仅限热压灭菌的验证。物理f0值是指z值为10℃时，一个湿热灭菌程序赋予被灭菌物品在121℃下灭菌的等效灭菌时间。
　　?菌保证?平（SAL）系指?个灭菌程序赋予产品?菌保证的程度，?灭菌后??菌单元（或产品）出现的概率表示。

　　洁净室的设计应遵循哪些基本原则？简述?菌隔离技术。
　　（1）洁净室的基本原则：①各区域的连接必须在符合?产?艺的前提下，明确?流、物流和空?流的流向（洁净度从??低），确保洁净室内的洁净度要求。②洁净室内的设备布局尽量紧凑，尽量减少?积；③同级别的洁净室尽可能相邻；不同级别的洁净室由低级向?级安排，彼此相邻的房间之间应设隔离门，隔离门应向洁净度?的?向开启，洁净区与?洁净区、各级洁净区之间的正压差应不低于 10Pa；④洁净室内?般不设窗户，如需窗户，应以封闭式外?廊隔离窗户；⑤洁净室?应密闭，?流、物流分开，进出?处应装有?锁；光照度＞300lx 等。
　　（2）?菌隔离技术是采?物理屏障将受控空间与外部环境相互隔绝的技术，是?种决定隔离。采?隔离操作技术能最?限度地降低操作?员的影响，并??降低?产中环境对产品污染的?险。