《乌萨奇勇闯药剂世界》agualuo

3、药物溶解与溶出释放

　　影响药物溶解度的因素有哪些？

　　（1）药物分?结构、晶型、粒???的影响：相似相溶，同?结构的药物，由于晶型不同，药物溶解度不同，通常?定形结构的药物较结晶型?。对于难溶性药物，粒径＞2um时，粒径对药物溶解度?乎?影响，但粒径＜100nm时，溶解度随粒径减??增?。（通过减?粒径的办法可以增?难溶性药物的溶解度，微粉化技术提?难溶性药物的溶解度就是利?这?原理）。
　　（2）?合作?与溶剂化作?：?般?合物的溶解度最?，其次是??物，?其他溶剂化物的溶解度要?于??物。
　　（3）温度的影响：当吸热反应时，溶解度随温度升??升?；反之，溶解度随温度升??降低。
　　（4）pH与同离?效应。pH值的影响:多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类这些药物在水中溶解度受pH 值影响很大。同离子效应:溶解度下降。

　　增加药物溶解度的?法有哪些？

　　①制成可溶性的盐。将难溶性的弱酸或弱碱性药物,制成盐而增加其溶解度
　　②改变化学结构。在难溶性药物的分子结构中引入亲水基团。
　　③应用增溶剂。通过加入表面活性剂来形成胶束的方法来增加溶剂中药物的溶解度。常用的增溶剂有肥皂类、聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等表面活性剂。
　　④应用助溶剂。助溶作用：在溶剂中加入第三种物质与难溶性药物形成可溶性的分子间络合物、复盐、缔合物等以增加难溶性药物的溶解度。
　　⑤改变溶煤，应用潜溶剂。两种或多种混合溶剂，溶剂间发生了氢键缔合，潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。
　　⑥固体分散体：将难溶性药物高度分散在固体分散材料中
　　⑦包合物：一种分子被全部或部分包含于另一种分子的空穴结构内
　　⑧纳米化：通过微粉化技术特别是纳米化技术可提高难溶性药物的溶解度。

　　简述固体分散体技术的内容。
　　【定义】是利??定的?法（如熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法）将难溶性药物?度分散在固体分散材料中形成的?种固体分散物。
　　【原理与作?】为了提?药物溶出速度以往多采?机械粉碎法或微粉化等技术来降低药物的颗粒??，增??表?积，以加速其溶出。?固体分散体能够将药物?度分散，形成分?、胶体、微晶或?定形的分散状态，可??改善药物的溶出和吸收，从?提?其?物利?度。应?固体分散体不仅可明显提?药物的?物利?度，?且可降低毒副作?。缺点是载药量?，物理稳定性差。
　　【载体材料】（1）条件：①?溶性；②?理惰性、?毒；③不与药物发?化学反应、不影响药物的化学稳定性；④不产?与药物治疗?的相反的作?；⑤能达到药物的最佳分散状态；⑥来源易得、成本低廉。
　　（2）常?的载体材料可分?溶性、难溶性和肠溶性三类，?增加药物溶出速率的主要为?溶性载体材料。常?的有：聚??醇（PEG）、聚?烯吡咯烷酮（PVP）类、表?活性剂类、纤维素衍?物类、糖类与醇类、有机酸类。
　　【制备】①熔融法；②溶剂蒸发法；③溶剂-熔融法；④研磨法。
　　简述包合物的技术。
　　【定义】系指?种分?被全部或部分包含于另?种分?的空?结构内形成的特殊复合物。
　　【原理与作?】药物分?与包合材料分?通过范德华?形成包合物后，溶解度增?，稳定性提?，可实现液体药物粉末化，可防?挥发性成分挥发，掩盖药物的不良?味和味道，调节释药速度，提?药物的?物利?度，降低药物的刺激性和毒副作?等。
　　【包合材料】环糊精及其衍?物。
　　【制备】①饱和?溶液法；②研磨法；③超声波法；④冷冻?燥法；⑤喷雾?燥法。

　　简述纳?化技术。

　　【原理】对于可溶性药物，粒???对药物溶解度的影响不?；对于难溶性药物，粒径＞2um，粒径对药物的溶解度?乎?影响。但粒径＜100nm时，溶解度随粒径减??增?。因此，可以?减?粒径的办法来增?难溶性药物的溶解度，通过微粉化技术特别是纳?化技术可提?难溶性药物的溶解度。
　　【?法】①粉碎法；②纳?结晶法；③沉淀法。
　　纳?结晶法有什么优势？
　　①药物的溶解度及溶出度显著提?，可?于?服给药提?难溶性药物的?物利?度；②载药量?（理论上可达到100%）；③制备时可不受药物溶解度的限制，即?论药物是否溶于?或有机溶剂，均能?便地制备得到纳?结晶；④易于?业化?产。

　　溶液的特性有哪些以及测定?法？
　　（1）药物溶液的渗透压：通常采?测量药物溶液的冰点下降值来间接测定其毫渗透压摩尔浓度。
　　（2）药物溶液的pH与pKa值：药物溶液的pH测定多?pH计，解离常数的测定有电导法、电位法、分光光度法、溶解度法等。
　　（3）溶液的表?张?：测定?法有最??泡法、吊?法、滴重法等。
　　（4）溶液的黏度：通常使?黏度计测定。

　　有哪些因素影响溶出速度？
　　（1）固体的粒径和表?积：同?重量的固体药物，其粒径越?，表?积越?；对同样体积的固体药物，孔隙率越?，表?积越?；对于疏?性较强的颗粒状或粉末状药物，为了减少和避免在溶出介质中结块，可加?润湿剂以改善固体粒?的分散度，增加溶出界?。
　　（2）温度：温度升?，药物的溶解度Cs增?，溶出介质的黏度降低，有利于扩散，从?加快药物的溶出速度。
　　（3）溶出介质的性质。常用的溶出介质包括新鲜蒸馏水、不同浓度的盐酸、不同pH的缓冲液,或在上述溶出介质中加入少量表面活性剂。一般情况下,不推荐使用有机溶剂进行溶出度研究,当必须使用时,尽可能使用低浓度的低级醇,以防实验结果与体内实际情况出入太大。
　　（4）溶出介质的体积：若体积较?，随着药物的不断溶解，溶液中的药物浓度升?，溶出速度变慢，逐渐偏离体内的实际溶出状态。因此在测定溶出速度时，应提供?够体积的溶出介质，?般要求所?样品全部溶出后的最终浓度应在该样品溶解度的10%～20%，才能达到保证试验结果准确性的漏槽条件。
　　（5）扩散系数：药物在边界层的扩散系数越?，溶出速度越快。在温度?定的条件下，扩散系数??受溶出介质的黏度和药物分???的影响。
　　（6）扩散层的厚度：扩散层的厚度越?，溶出速度越慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。测定溶出速度时，要控制搅拌速度，搅拌速度越快，药物的溶出速度越快，但却降低分辨率。

　　简述药物平衡溶解度的测定?法。
　　取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡?平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S，并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点即为该药物的平衡溶解度。

　　特性溶解度的测定
　　特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。在测定数份不同程度的过饱和溶液的情况下,将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡,离心或过滤后,取出上清液并做适当稀释,测定药物在饱和溶液中的浓度。以药物浓度为纵坐标、药物质量-溶液体积的比率为横坐标作图,直线外推至比率为零处即得药物的特性溶解度。图 3-1中直线A(正偏差)表明在该溶液中药物发生解离,或者杂质成分或溶剂对药物有复合或增溶作用等;直线B表明药物纯度高,无解离与缔合,无相互作用;直线C(附偏差)则表明发生抑制溶解的同离子效应,直线外推与纵轴的交点所示的溶解度即为特性溶解度So。

　　增溶剂的作?有哪些？
　　①增溶剂不仅可以增加难溶性药物的溶解度，制得制剂稳定性好；
　　②可防?药物被氧化，因为药物嵌?到胶束中与空?隔绝?受到保护；
　　③防?药物?解，可能是因为胶束上的电荷排斥或胶束阻碍了催化?解的H+或OH-接近药物。

　　影响药物增溶的因素有哪些？
　　①增溶剂的种类;②药物的性质;③加?顺序；④增溶剂的?量。

　　等渗溶液与等张溶液
　　等渗溶液( isoosmotic solution)是指渗透压与血浆相等的溶液,因为渗透压是溶液的依数性之一,可用物理化学实验方法求得,因而等渗是个物理化学概念。
　　等张溶液( isotonic solution)是指与红细胞膜张力相等的溶液,在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变,更不会发生溶血,是个生物学概念。
　　配置等渗溶液时,可以采用以下步骤:
　　①确定参照溶液的渗透压:正常血浆的渗透压约为280-320 mOsm/L。
　　②选择合适的溶质: 常用的溶质包括氯化钠(NaCI)和葡萄糖。0.9%的NaCI溶液(即生理盐水)是一种常见的等渗溶液,其渗透压为308 mOsm/L。
　　③计算所需溶质的质量: 根据溶液的总体积和溶质的摩尔质量,计算出所需溶质的质量。
　　④溶解溶质: 将计算出的溶质质量准确称量后,加入到去离子水中溶解。
　　⑤调整至最终体积:使用去离子水将溶液体积调整至所需的体积,确保最终溶液的浓度符合等渗标准。
　　等张溶液的配置通常涉及以下步骤:
　　①了解红细胞的渗透特性:红细胞对不同溶质的渗透性不同,因此等张溶液的配置需要考虑溶质是否能自由通过细胞膜。
　　②选择合适的溶质组合:例如,0.9%的NaCl溶液既等渗又等张,因为NaCl分子不能自由通过细胞膜。
　　③计算所需溶质的体积: 根据溶液的总体积和溶质的渗透压,计算出所需溶质溶液的体积。
　　④混合溶液:将计算出的溶质溶液体积与其他组分混合,直至达到所需的等张溶液。