《专业课》玉汝于心

29、抗微生物药物 p30

　　p304 第二十九章抗微生物药物概论
　　p301 第一节常用术语
　　术语
　　(1)化学治疗(chemotheraB
　　应用药物对包括细菌、真菌、病毒、立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、寄生虫以及肿瘤等在内的各种病原体所致疾病进行预防或治疗统称为化学治疗,简称化疗;
　　2)化疗药物(chemotherapeutic drugs)
　　用于化学治疗的药物称化疗药物;
　　化疗药物
　　1.抗微生物药
　　抗菌药
　　抗真菌药
　　抗病毒药
　　2.抗寄生虫药
　　3.抗肿瘤药物

　　机体耐受，微生物耐药
　　()抗菌药(antibiotic drugs)人工合成的
　　指对病原微生物具有抑制或杀灭作用的药物
　　(2)抗生素(antibiotics)微生物产生的
　　是由某些微生物(细菌、真菌、放线菌属等)代谢产生的、能抑制或杀灭病原体的一类化学物质。根据其作用对象及功能的不同，可分为抗细菌和抗真菌抗生素等。
　　(3)抑菌药(bacteriostatic drugs)
　　指仅有抑制病原微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物，如磺胺类药，四环素、红素、霉素等，
　　(4)杀菌药(bactericidal drugs)
　　指既能抑制病原微生物生长繁殖，又对其有杀灭作 用的药物，如B-内酰胺类、氨基糖苷类抗生素等
　　(5)抗菌谱(antibacterial spectrum)
　　指抗菌药物抑制或杀灭病原体的范围，通常分为广谱和窄谱抗菌药。
　　①广谱抗菌药是指对多种病原微生物都有效的抗菌药，如氯霉素、四环素、广谱青霉素和头孢菌素等。
　　②窄谱抗菌药指仅对一种或局限于某属细菌有抗菌作用的抗菌药，如异烟肼仅对结核杆菌有作用，对其他细菌无效
　　(6)抗菌活性(antibacterial activity)
　　指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力，
　　(7)最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MlC)
　　指培养细菌18~24小时后，能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度
　　(8)最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration,MBC)
　　指能杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。
　　(9)抗菌后效应(post_antibiotic effect.PAE)
　　指将细菌暴露于高于MIC 的某种抗菌物后，在去除抗菌药后的一段时间内，细菌繁殖不能恢复正常的现象。PAE时间的长短反映药物对其作用靶点的亲和力和占据程度的大小，PAE 时间越长，通常表明其抗菌活性越强。
　　10)化疗指数(chemotherapeutic index,CI)
　　指实验动物的半数致死量(median lethal dose,LD50)与实验治疗感染病原体动物的半数有效量(median effectivedose,□□)的比值，即LD50/□□
　　CI是评价药物安全性与有效性的指标，Cl越大，通常表明药物的疗效越好，对机体毒性越小，临床价值越高。但并不是绝对的，某些药物如青霉素，化疗指数很大，但有可能会使某些患者发生过敏性休克的严重不良反应。
　　抗生素的分类
　　根据主要化学结构的不同，抗生素可分为以下7类。
　　1.B-内酰胺类抗生素，青霉素、头孢菌素等
　　2.氨基糖苷类抗生素，链霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿司米星等
　　3.大环内酯类抗生素，红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素等;
　　4.四环素类抗生素，四环素、多西环素、米诺环素、土霉素等
　　5.多肽类抗生素，万古霉素、多粘菌素、杆菌肽等;
　　6.蒽环类抗生素，阿霉素、表柔比星、柔红霉素、米托蒽醌等:
　　7.其他抗生素，氯霉素、林可霉素、磷霉素、放线菌素D等。
　　p305 第二节作用机制
　　1.抑制细菌细胞壁的合成
　　作用于细胞壁的药物主要有β-内酰胺类、多肽类、磷霉素等，如β-内酰胺类抗生素抑制胞质外阶段的肽聚糖合成
　　具体
　　按照革兰氏染色结果)可将细菌分为革兰氏阳性菌(G+，紫色)和革兰氏阴性菌(G-，红色)

　　G+细胞壁(厚而坚韧、主要为肽聚糖又称黏肽 ，占细胞干重50%-80%)胞内渗透压可耐20-30个大气压
　　G-:黏肽层较薄

　　1.B-内酰胺类
　　抑制胞质外阶段的肽聚糖合成
　　2.万古霉素和杆菌肽
　　抑制胞质膜阶段的肽聚糖合成
　　3.磷霉素
　　抑制有关酶系阻碍N-乙酰胞壁酸的形成
　　2.抑制细菌蛋白质合成
　　与细菌核糖体30S亚基结合的药物:
　　氨基糖苷类、四环素等
　　与细菌核糖体50S亚基结合的药物:
　　大环内酯类、氯霉素、林可霉素等
　　具体

　　1.氨基糖苷类抗生素
　　作用于细菌16SrRNA的特定结构，可连接到核糖体上，对肽链的起始、延伸、终止阶段均有抑制作用，还可阻止已形成的肽链从核糖体释放，使核糖体循环受阻，不可逆地影响蛋白质合成的全过程，从而起到杀菌作用。
　　2.四环素类
　　能与细菌核糖体 30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA与30S亚基的A 位结合，抑制肽链的延长，从而影响蛋白质合成。
　　氨基糖苷类的作用机制更多更强，它是杀菌药。四环素只是抑菌药
　　3.大环内酯类和氮霉素、林可霉素等
　　能与细菌核糖体50S 亚基不可逆结合，抑制蛋 白质合成。
　　3.干扰核酸的合成与代谢
　　主要有喹诺酮类、利福平、磺胺类、甲氧苄啶等;
　　具体
　　喹诺酮类
　　抑制DNA 复制和mRNA转录，作用靶点是DNA回旋酶（DNA拓扑异构酶II）和DNA拓扑异构酶IV两种关键细菌酶
　　利福平
　　抑制以DNA为模板的RNA 聚合酶，阻碍mRNA的合成
　　磺胺类与甲氧苄啶
　　分别抑制二氢蝶酸合成酶与二氢叶酸还原酶，妨碍叶酸代谢最终影响核酸合成，从而抑制细菌的生长和繁殖

　　4.影响细胞膜的切能
　　主要有多肽类、咪唑类、多烯类等。
　　具体
　　多黏菌素
　　多黏菌素带正电荷可与带负电荷的脂多糖结合，使细胞膜通透性增加，细菌菌体内的蛋白质、核苷酸、氨基酸、糖和盐类等外漏，从而导致细菌死亡
　　咪唑类抗真菌药
　　抑制真菌细胞的14-a去甲基酶(CYP51)，导致14-a去甲基固醇堆积，麦角固醇合成受阻，从而改变胞膜通透性，发挥抗菌作用
　　制霉菌素和两性霉素
　　与真菌细胞膜上的固醇类物质结合，使胞膜通透性增加，导致真菌细胞死亡
　　p306 第三节细菌的耐药性
　　概念
　　细菌耐药性(bacterial drug resistance)(
　　即细菌对抗菌药物的相对抵抗性，也称抗药性，指病原微生物对反复应用的抗菌药物敏感性降低或消失的现象:
　　(2)天然耐药性/固有耐药性(intrinsic resistance)
　　是指细菌与生俱来的对某些抗菌药不敏感的生理特性
　　(3)获得性耐药性(acquired resistance)
　　是指在某种/类抗菌药的胁迫下，细菌通过自身遗传物质改变或外源性遗传物质获取而产生对这种抗菌药的耐药性。
　　产生机制
　　1.细菌产生灭活酶
　　灭活酶是细菌耐药性产生的最常见机制，灭活酶主要包括水解酶和合成酶两种
　　①水解酶均为β-内酰胺酶:可裂解B-内酰胺类抗生素的B-内酰胺环，导致其丧失抗菌作用
　　②合成酶又称钝化酶，如氨基糖苷钝化酶、喹诺酮类修饰酶、氯霉素乙酰化转移酶

　　2.细菌体内药物靶点改变或被保护
　　细菌的固有耐药与作用靶位完全缺失或对药物呈天然低亲和力有关，如支原体缺乏肽聚糖而对B-内酰胺类耐药:改变青霉素结合蛋白引起B-内酰胺类抗生素耐药，改变DNA 拓扑异构酶引起喹诺酮类抗生素耐药
　　3.细菌通透性改变
　　细菌可通过各种途径使药物不易进入菌体 ，如绿脓杆菌等G-杆菌细胞壁水孔或外膜非特异性通道功能改变由此对一些广谱青霉素类、头孢菌素类包括某些第三代头孢菌素的耐药;
　　4.细菌加强主动外排

　　细菌细胞膜上存在多种外排蛋白系统，由转运体、附加蛋白和外膜通道蛋白组成，能将进入菌体内的抗菌药物主动外排泵出，使药物浓度降低而导致耐药，如大肠杆菌、金葡菌存在主动外排系统，经其外排能力上调而引起耐药的药物有四环素、氟喹诺酮类、大环内脂类药物;
　　5.耐药基因在病原菌之间转移
　　包括垂直和水平转移两种方式，天然耐药菌株通过垂直转移的方式传递耐药基因，获得性耐药菌株通过水平转移的方式在细菌间传播耐药基因

　　6.其他
　　细菌可通过改变自身代谢状态来逃避抗生素作用多种细菌在生长过程中可形成特殊的膜结构，阻碍抗菌药的进入
　　【药上岸师兄小Tips】多重耐药性(multi-drug resistance,MDR)
　　是指细菌对通常敏感的常用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药
　　措施
　　对抗菌药物实行非限制、限制和特殊使用的分级管理制度
　　1.严格控制抗菌药物的使用及其预防应用和局部应用的适应证
　　2.抗菌药必须凭处方给药
　　3.可用一种抗菌药物控制的感染不联用多种抗生素
　　4.窄谱抗菌药可控制的感染不用广谱抗生素
　　5.对耐药菌感染的患者采取相应的消毒隔离措施，防止细菌的交叉感染等
　　p308 第四节抗微生物药物的合理应用原则
　　1.明确病因，针对性用药
　　严格根据适应证选择抗菌药
　　2.确定合理的给药剂量和用法
　　(1)剂量过小，达不到治疗目的且易产生耐药性。剂量过大，则易产生严重不良反应。抗菌药物的疗程应遵循“最小有效剂量，最短必需疗程”的原则;
　　(2)依据药动学/药效学模型的原理，抗菌药物可分为时间依赖性(如B-内酰胺类、林可霉素类、碳青霉素万古霉素、部分大环内酯类等)和浓度依赖性(如氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素等)两类。
　　①时间依赖性抗生素，时间依赖性抗生素的杀菌效果主要取决于血药浓度超过MIC 的时间，这类抗菌药治疗原则是将给药间隔缩短:
　　②浓度依赖性抗生素，浓度依赖性抗生素的杀菌效果主要取决于血药浓度峰值(Cmax),峰浓度越高，对致病菌的作用越强。这类抗菌药治疗原则是在最少中毒剂量范围内，尽量提高单次给药剂量，达到更大Cmax，提高临床疗效。
　　抗生素杀菌效果药效学评价指标为?
　　1.Cmax与MIC的比值(Cmax/MIC)
　　2.血药浓度-时间曲线下面积(AUC)与MIC的比值(AUC/MIC,AUIC)
　　一般用Cmax与MIC的比值(Cmax/MIC)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC)与MIC的比值(AUC/MIC,AUIC)作为药效评价指标。
　　3.根据患者的生理病理情况用药
　　(1)肝肾功能损害者通常应选择无肝肾毒性的药物:
　　(2)新生儿及小儿的肝□□未发育成熟，应避免应用对组织、器官毒性较大的抗菌药物;
　　(3)老年人肾功能呈生理性减退，应选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物。
　　4.严格控制抗菌药物的预防用药
　　主要适应证包括:
　　(1)严重创伤、开放性骨折、大面积烧伤、腹内