《专业课》玉汝于心

30、β内酰胺类药物 p31

　　p311 第三十章β-内酰胺类抗生素
　　p312 第一节青霉素类
　　(1)β-内酰胺类抗生素(β-lactan antibiotics)是指化学结构中具有B-内酰胺环的一类抗生素，主要包括青霉素类，头孢菌素类等

　　(2)青霉素结合蛋白(penicilin-binding proteins,PBPs)是细菌细胞壁合成黏肽所需的转肽酶;
　　分类
　　青霉素类
　　头孢菌素类
　　非典型β-内酰胺类(碳青霉烯类、头孢霉素类、氧头孢烯类、单环类)
　　B-内酰胺酶抑制剂
　　β-内酰胺类抗生素作用机制
　　1.通过与细菌表面的PBPS 结合，抑制其转肽酶活性阻止细菌细胞壁合成，从而使细菌失去渗透屏障，膨胀破裂死亡
　　2.β-内酰胺类抗生素也可使细菌细胞壁的自溶酶抑制剂失活，借助细菌自溶酶的溶解产生抗菌作用;
　　3.β-内酰胺类抗生素对于已经合成的细胞壁没有影响，适用于处于繁殖期的细菌

　　β-内酰胺类抗生素耐药机制
　　(1)产生多种B-内酰胺酶
　　影响抗生素与PBPS 结合;水解抗生素的B-内酰胺环，
　　(2)细菌产生新的PBPs构型
　　使抗生素与之结合减少;
　　(3)细菌外膜对于抗生素的通透性降低
　　细菌外膜对药物的通透性降低，使得药物难以大量进入菌体达到有效浓度
　　(4)增强药物主动外排，产生多重耐药;
　　(5)细菌缺乏自溶酶
　　使得药物具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差;
　　(6)牵制机制
　　B-内酰胺酶与某些耐酶B-内酰胺类抗生素结合，使药物停留于胞膜外间隙中，不能进入靶位(PBPS)发生抗菌
　　青霉素

　　窄谱青霉素
　　青霉素G(天然青霉素)、青霉素V、非奈西林、丙匹西林
　　对于G杆菌(破伤风杆菌、炭疽杆菌)、大部分G球菌(链球菌肺炎链球菌)、少数G-杆菌(嗜血杆菌)及螺旋体有抗菌作用
　　耐酶青霉素
　　苯唑西林、萘夫西林、氯唑西林、双氧西林、氟氯西林。
　　对青霉素酶稳定;适用于产青霉素酶的G菌，特别是金黄色葡萄球菌
　　广谱青霉素
　　氨苄西林、阿莫西林、酞氨西林、匹氨西林、巴氦西林、海他西林、美坦西林、
　　耐酸不耐酶，可口服:对于G菌和G-菌均有抗菌作用，对G-杆菌如伤寒沙门菌、大肠埃希菌、百日咳鲍特菌的抗菌活性较强
　　抗铜绿假单胞菌青霉素
　　羧苄西林、呋布西林、磺苄西青霉素林、阿帕西林、卡非西林
　　对于G菌和G-菌有效，特别对铜绿假单胞菌及变形杆菌抗菌作用强。
　　抗G-杆菌青霉素
　　美西林、替莫西林、匹美西林
　　对于G-杆菌如大肠埃希菌、志贺杆菌、沙门菌的作用强，对于G菌作用弱。
　　青霉素G
　　【抗菌作用】(三菌一体)
　　G*菌
　　高度敏感:
　　球菌--肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌
　　杆菌-- 白喉杆菌，炭疽杆菌
　　厌氧杆菌--产气夹膜杆菌，破伤风杆菌等
　　敏感但易耐药:
　　金黄色葡萄球菌--产青霉素酶
　　2.G-菌(对大多数革兰阴性杆菌不敏感)
　　敏感但易耐药
　　球菌--脑膜炎奈瑟球菌、淋球菌
　　淋球菌(产生β-内酰胺酶)
　　3. 螺旋体
　　梅毒螺旋体，钩端螺旋体
　　4.对病毒、支原体、立克次体、真菌无效
　　【临床应用】
　　用于对青霉素敏感的病原菌所引起的各种感染。
　　①溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎等(G+球菌)
　　②敏感金黄色葡萄球菌引起的败血症;(G+球菌)
　　③肺炎球菌引起的大叶肺炎、支气管肺炎:(G+球菌)
　　④脑膜炎球菌引起的脑脊髓膜炎:(G-球菌)
　　⑤钩端螺旋体病、梅毒、回归热、炭疽、放线菌病等
　　【不良反应】
　　(1)过敏反应
　　①过敏原因机制:青霉素溶液中存在青霉噻唑酸与青霉烯酸等降解产物，在体内与蛋白质结合形成青霉噻唑蛋白或青霉烯酸蛋白导致机体产生抗体，诱发变态反应。
　　②预防过敏及过敏措施
　　1)使用青霉素前应仔细询问过敏史
　　2)初次使用或更换药物批号后需进行皮肤过敏试验
　　3)避免滥用或在饥饿时注射青霉素，同时做好急救措施
　　4)一旦发生过敏性休克，立即皮下或肌注肾上腺素,必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药
　　(2)局部刺激
　　用于肌肉注射时，青霉素常会引起局部肿痛与硬结;
　　(3)其他
　　青霉素G钾盐注射剂量过大会诱发青霉素脑病;
　　(4)赫氏反应(herxheimer reaction)
　　使用青霉素G用于治疗梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热等感染时，可出现赫氏反应，表现为发热、寒战、咽痛、心跳加速、全身不适等症状加剧。
　　p314 第二节头孢菌素类
　　头孢类与青霉素的比较
　　1.作用机制相同
　　抑制细菌细胞壁生成
　　2.对B-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药
　　3.抗菌谱广，抗菌作用强
　　4.过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应
　　头孢菌素类
　　第一代
　　头孢唑林、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢噻啶、头孢乙腈、头孢匹林、头孢硫脒、头孢西酮、头孢沙定、头孢西酮、头孢替唑
　　对B-内酰胺酶不稳定有肾脏毒性
　　对G菌抗菌作用强于第二、三代
　　对G-菌作用较差
　　第二代
　　头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢丙烯、头孢尼西, 头孢雷特、头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢西丁、头孢替坦
　　对B-内酰胺酶稳定
　　肾脏毒性较第一代更低
　　对G+菌的作用略逊于第一代
　　对G-菌作用强于第一代
　　部分药物对厌氧菌有效
　　第三代
　　头孢曲松、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢他啶头孢甲肟、头孢匹胺、头孢磺啶、头孢克肟大孢地嗪、头孢地尼、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢布烯、头孢泊肟酯头孢妥仑匹酯
　　对B-内酰胺酶稳定几乎没有肾脏毒性
　　对G+菌作用弱于第一、二代
　　对G-菌作用更强，包括肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌
　　对厌氧菌有效
　　第四代
　　头孢匹罗、头孢吡肟、头孢噻利、头孢利定、头孢唑兰头孢克定
　　对B-内酰胺酶稳定无肾脏毒性
　　强效抗G+菌和G-菌
　　对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌敏感
　　对厌氧菌有效
　　第五代
　　头孢洛林、头孢吡普
　　对B-内酰胺酶稳定无肾脏毒性
　　强效抗G*菌、G-菌
　　对厌氧菌有效
　　对MRSA等多重耐药球菌的作用突出

　　p316 第三节其他β-内酰胺类
　　其他β内酰胺类
　　碳青霉烯类
　　亚胺培南、美罗培南、法罗培南、多利培南厄他培南、比阿培南
　　对多种B-内酰胺酶高度稳定
　　对G+菌、G-菌强效
　　对厌氧菌强效
　　对铜绿假单胞菌有一定作用
　　药理
　　对β -内酰胺酶具有高度稳定性，是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型B-内酰胺抗生素，作用机制是通过抑制细菌胞壁黏肽合成酶，阻碍黏肽合成，使细菌胞壁缺损而杀菌。
　　【药上岸师兄小Tips】
　　脱氢肽水解酶抑制剂西司他丁本身无抗菌作用，但可抑制亚胺培南在肾脏代谢，减轻其肾毒性，临床上常将亚胺培南和西司他丁按1:1制成复方制剂(泰能)使用
　　临床主要用于敏感菌所致的各种感染，特别适用于多种细菌联合感染和需氧菌及厌氧菌的混合感染，也可用于预防术后感染
　　头孢霉素类
　　头孢西丁、头孢美唑 头孢替坦、头孢拉宗 头孢米诺
　　对B-内酰胺酶稳定
　　对G+菌、G-菌有效
　　对厌氧菌有效
　　氧头孢烯类
　　拉氧头孢、氟氧头孢
　　对B-内酰胺酶稳定
　　对G*菌、G-菌有效
　　对厌氧菌强效
　　单环类
　　氨曲南、卡芦莫南
　　对B-酰胺酶稳定
　　仅对G-菌有效，如肠道杆菌科细菌、铜绿假单胞菌
　　B内酰胺酶抑制剂
　　克拉维酸、舒巴坦，他唑巴坦
　　抑制B-内酰胺酶，保护B-内酰胺类抗生素活性
　　自身一般无或仅有微弱的抗菌活性，与其他抗生素合用可协同增效
　　药理作用
　　B-内酰胺酶抑制剂通过与β-内酰胺酶的某些位点结合而使酶失活，代表药物主要有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦，本身无或仅有微弱的抗菌活性，临床常与广谱抗生素制成复方制剂用于敏感菌所致的感染
　　【药上岸师兄小Tips】
　　1.复方阿莫西林
　　克拉维酸钾与阿莫西林配伍制成的复方制剂
　　2.特治星
　　他唑巴坦与哌拉西林配伍制成的复方制剂

　　题目
　　200、β-内酰胺类抗生素的抗菌机制及耐药机制
　　【药上岸辅导班口诀】
　　（1）抗菌机制
　　①主要是通过与细菌表面的PBPs结合，抑制其转肽酶活性，阻止细菌细胞壁合成，从而使细菌失去渗透屏障，膨胀破裂死亡；
　　②β-内酰胺类抗生素也可使细菌细胞壁的自溶酶抑制剂失活，借助细菌自溶酶的溶解产生抗菌作用；
　　（2）耐药机制
　　①产生多种β-内酰胺酶，水解药物结构中的β-内酰胺环，影响抗生素与PBPs结合；
　　②细菌产生新的PBPs构型（如PBP₂），使药物与之结合减少；
　　③细菌外膜对药物的通透性降低，使得药物难以以大量进入菌体达到有效浓度；
　　④增强药物主动外排，产生多重耐药；
　　⑤细菌缺乏自溶酶，使得药物具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差；
　　⑥牵制机制：β-内酰胺酶与某些耐酶β-内酰胺类抗生素结合，使药物停留于胞膜外间隙中，不能进入靶位（PBPs）发生抗菌。
　　201、常用青霉素类抗生素的分类、代表药物及其作用特点
　　【药上岸辅导班口诀】
　　窄谱青霉素
　　代表药：青霉素G（天然青霉素）、青霉素V、非奈西林、丙匹西林
　　作用特点：对G⁺杆菌（破伤风杆菌、炭疽杆菌）、大部分G⁺球菌（链球菌、肺炎链球菌）、少数G⁻杆菌（嗜血杆菌）及螺旋体有抗菌作用；对青霉素酶不稳定。
　　耐酶青霉素
　　代表药：苯唑西林、萘夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林；
　　作用特点：耐酸不耐酶，可口服；适用于产青霉素酶的G⁺菌，特别是金黄色葡萄球菌。
　　广谱青霉素
　　代表药：氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林、匹氨西林、巴氨西林、海他西林、美坦西林；
　　作用特点：对G⁺菌和G⁻菌均有抗菌作用，对G⁺杆菌如伤寒沙门菌、大肠埃希菌、百日咳鲍特菌的抗菌活性较强。
　　抗铜绿假单胞菌青霉素
　　代表药：羧苄西林、呋布西林、磺苄西林、阿帕西林、卡非西林、卡茚西林、替卡西林；
　　作用特点：对于G⁺菌和G⁻菌有效，特别对铜绿假单胞菌及变形杆菌抗菌作用强。
　　抗G⁺杆菌青霉素类：
　　美西林、替莫西林、匹美西林，
　　对于G⁻杆菌如大肠埃希菌、志贺杆菌、沙门菌的作用强，对于G⁺菌作用弱。
　　202、青霉素G的药理作用、临床应用及不良反应
　　（1）抗菌作用（三菌一体）
　　①革兰阳性球菌（链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌）；
　　②