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6、注射剂

　　注射剂
　　简述注射剂的分类。
　　注射剂可分为注射液、注射??菌粉末与注射?浓溶液。
　　（1）注射液：系指原料药或适宜的辅料制成的供注??体内的?菌液体制剂，包括溶液型、乳状液型或混悬型等注射液。
　　（2）注射??菌粉末：系指原料药物或与适宜的辅料制成的供临?前??菌溶液配制成注射液的
　　?菌粉末或?菌块状物，亦称粉针剂，?般采??菌分装或冷冻?燥法制得。
　　（3）注射?浓溶液：系指原料药物与适宜的辅料制成的供临?前稀释后静脉滴注?的?菌浓溶液。
　　简述注射液的特点。
　　（1）药效迅速、剂量准确、作?可靠；
　　（2）适?于不宜?服的药物；
　　（3）适合于不能?服给药的患者；
　　（4）具有局部定位给药作?；
　　（5）可产??效作?。
　　不?：（1）依从性差；（2）?产成本?；（3）质量要求严格。
　　简述注射剂的质量要求。
　　主要包括?菌、?热原，可?异物与不溶性微粒符合要求，pH、装量、渗透压（?容量注射剂）和药物含量等应符合要求,在贮存期内应稳定有效。
　　注射液的 pH 应接近□□，?般控制在 4～9 范围内；凡?剂量静脉注射或滴注的输液，应调节其渗透压与?浆渗透压相等或接近。
　　有些品种尚需进?有关物质检查、降压物质检查、异常毒性检查、刺激性和过敏性试验等。
　　注射剂的?般质量要求和检查?法有哪些？
　　（1）澄明度：?前很多??还采???检查法，国内外正在研究全?动检查机。
　　（2）?菌：任何注射剂在灭菌后，均应抽取?定数量的样品进??菌检查，以确保制品的灭菌质量。通过?菌操作制备的成品更应检查?菌状况。
　　（3）?热原：?热原是注射剂的重要质量指标，特别是供静脉及脊椎注射的制剂。热原检查体内实验?法有家兔法，体外实验法有鲎试剂试验法。
　　（4）安全性：注射剂不能引起对组织的刺激性或发?毒性反应，特别是?些??溶剂及?些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全。
　　（5）渗透压：其渗透压要求与?浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的?量注射剂还要求与?液具
　　有相同的等张性。
　　（6）pH：要求与?液相等或接近（?液 pH 约 7.4），?般控制在 4~9 的范围内。
　　（7）稳定性：因注射剂多系?溶液，?且从制造到使?需经过?段时间，所以稳定性问题?较突出，故要求注射剂具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。
　　（8）降压物质：有些注射液，如复?氨基酸注射液，降压物质必须符合规定，确保安全。
　　简述注射剂的溶剂。
　　（1）注射??：注射??虽不要求灭菌，但必须?热原。
　　（2）??溶剂：①注射?油；②?醇；③丙?醇；④聚??醇；⑤?油；⑥?甲基?酰胺（DMA）。
　　注射剂中附加剂需要符合什么要求？
　　①对主药的疗效?影响；
　　②在有效浓度内对机体安全、?毒、?刺激性；
　　③与主药?配伍禁忌；
　　④不?扰产品的含量测定。
　　注射剂常?附加剂有哪些？各有什么作?。
　　常?注射剂附加剂主要包括：pH 和等渗调节剂、增溶剂、抑菌剂、抗氧剂等。
　　附加剂在注射剂中的主要作?是：①调节ph和渗透压，增加药物的理化稳定性；②增溶剂：增加主药的溶解度；③抑菌剂：抑制微?物??，尤其对多剂量注射剂尤要注意；④减轻疼痛或对组织的刺激性等。 ⑤抗氧剂：防止主药氧化
　　制备安瓿的玻璃/注射剂?安瓿应符合哪些要求？
　　①应??透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质等情况；
　　②应具有低的膨胀系数和优良的耐热性能，以耐受洗涤和灭菌过程中所产?的热冲击?不致冷爆破裂；
　　③应有?够的物理强度，以耐受热压灭菌所产?的压?差，并避免在?产、装运和贮藏过程中容器破损；
　　④应具有?度的化学稳定性，不改变药液的 pH，也不易被药液所侵蚀；
　　⑤熔点较低，易于熔封；
　　⑥不得有?泡、麻点及砂粒。
　　安瓿按玻璃化学组成分为哪?类，各?的适?性如何？
　　主要有中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃三种。
　　①中性玻璃，化学稳定性好，可作为近中性或弱酸性注射剂的容器，如各种输液、葡萄糖注射液注射??等；
　　②含钡玻璃是在中性玻璃中添加适量氧化钡，耐碱性能好，可作为碱性较强的注射剂如磺胺嘧啶钠注射液的容器；
　　③含锆玻璃是含少量氧化锆的中性玻璃，有更?的化学稳定性，耐酸性、耐碱性均好，不易受药液侵蚀。
　　简述安瓿注射剂的?产?艺流程。
　　（1）?处理：纯化?主要?于注射剂?产过程中各种容器、?具的初步洗涤，注射???于容器的精洗以及注射液配制的溶剂；
　　（2）容器的处理，如洗涤、?燥、灭菌等；
　　（3）药液配制：投料、配制?具的选择与处理、配制?法（浓配法和稀配法，稀配法适?于质量好的原料药。原料药质量较差时可?浓配法，此法可将溶解度较?的杂质除去，且可节省滤过时间）；
　　（4）过滤及灌封：
　　1）过滤：?般采??级过滤，即先将药物?常规的滤器如砂滤棒、垂熔玻璃漏?等进?预滤后，再使?微孔滤膜过滤。
　　2）灌封：包括灌装和封?两个步骤。
　　环境要求：?般最终灭菌?艺产品的?产操作为 C 级背景下的局部 A 级，?最终灭菌产品的?菌?产操作为 B 级背景下的 A 级。
　　药液的灌注要求剂量准确，药液不沾瓶?，以防熔封时发?焦头或爆裂。
　　安瓿封?的?法有顶封和拉封两种。安瓿的封?要求严密不漏?，顶端圆整光滑，?歪头、尖头、瘪头、焦头和泡头等；
　　（5）灭菌与检漏：?般注射剂从配制到灭菌不应超过 12h，对于稳定性良好的药物，?都采?湿热灭菌。灭菌后?即进?容器的漏?检查；
　　（6）印字或贴签与包装。
　　简述注射剂的质量控制。
　　（1）?菌：注射液应不含任何活的微?物。
　　（2）热原和细菌内毒素。
　　（3）可?异物：系指存在于注射剂中，在规定条件下?视可以观测到的不溶性物质，其粒径或?度通常?于 50um。
　　（4）不溶性微粒。
　　（5）装量检查：50ml 以下的注射液要求每?的装量均不得少于其标示量；标示装量为 50ml 以上的注射液及注射?浓溶液照最低装量检查法。
　　（6）装量差异：凡规定检查含量均匀度的注射??菌粉末，?般不再进?装量差异检查。
　　（7）渗透压摩尔浓度。
　　（8）pH：注射液?般允许 pH 范围在 4.0～9.0.
　　（9）其他：如?泽、含量、降压物质、有关物质、安全性等均应符合规定。
　　什么是?容量注射液？有什么特点？
　　（1）?容量注射液，?称输液，系通过静脉滴注输?体内的注射液，?般输注量不少于 100ml，?物制品?般不少于 50ml。
　　（2）特点：①质量要求：?容量注射液质量要求严格由于?量?，对某些质量要求??容量注射液更为严格，pH ?求接近□□，渗透压应尽可能与?液等渗。
　　②剂量：输液剂量在 100ml 以上，最?者有1000ml，?般为 500ml。
　　③类型及给药途径：输液不宜采?混悬液及油制溶液，?般都制成澄明的?性注射液，输液多以静脉滴注给药。但粒径＜1μm的乳状液、纳?粒、脂质体等微粒分散体系也可?于静脉输注。
　　④血流动?学：?般注射液不要求也不具有?流动?学，?输液特别是某些?容量扩充剂，则要求具有?定的?流动?学性质，以起到增加?浆容量的作?。
　　⑤处?要求：?般注射剂中可加?适宜的抑菌剂等附加剂，?输液不得加?任何抑菌剂、增溶剂、止痛剂等。
　　⑥制备?艺：?般?容量注射剂从配制到灭菌应控制在 12h 内完成，?输液从配制到灭菌应控制在 4h以内完成。
　　输液剂分为?类？
　　（1）□□平衡?输液：包括电解质输液和酸碱平衡输液。电解质输液?以补充体内的?分、电解质，纠正患者体内的?和电解质代谢紊乱，维持□□渗透压和恢复?体的正常?理功能；酸碱平衡输液
　　主要?于纠正体内的酸碱平衡。
　　（2）营养输液：主要?于不能?服吸收营养的患者，如糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液、维?素和微量元素输液等。糖类输液最常?的为葡萄糖注射液。
　　（3）胶体输液：?称?容量扩张?输液者代?浆，?于调节体内渗透压。胶体输液有多糖类、明胶类、?分?聚合物等，如右旋糖酐、羟?基淀粉类、明胶及其衍?物、聚维酮等。
　　（4）含药输液：含有治疗药物的输液，如替硝唑、苦参碱等输液。
　　（5）透析类输液：主要?于需要进??液净化治疗的患者，包括腹膜透析液、?液滤过置换液等。
　　输液剂质量要求：
　　与注射剂基本?致，但由于注射量较?，故对?菌、热原、可?异物、不溶性微粒的质量要求更加严格。
　　①输液的 pH 应在保证疗效和制品稳定的基础上，?求接近?体?液 pH；
　　②渗透压应为等渗；
　　③不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定；
　　④不含有引起过敏性反应的异性蛋?及降压物质。
　　简述输液中微粒产?的原因及解决?法。
　　（1）由?产环境与?艺操作引起，如?间的空?洁净度不符合要求，所?的器具洗涤不净等。
　　解决办法：严格遵守操作规程，加强过程管理。
　　（2）由输液容器与附件引起，如质量差的胶塞与输液容器贮存期中会污染药液。
　　（3）由原料与附加剂带?，如原辅料中的不溶性杂质。
　　解决办法：严格控制输液?原辅料的质量。
　　输液在?产中及使?中常出现的问题有哪些？应采取哪些措施解决？
　　输液在?产中及使?中常出现的问题有：澄明度、染菌和热原问题。
　　（1）澄明度问题：注射液中常出现的微粒有炭?、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、黏?、玻璃屑、细菌和结晶等，主要来源是：
　　①原料与附加剂质量。因此应严格控制原辅料的质量。
　　②输液容器与附件质量。
　　③ ?产?艺以及操作中的问题。?间洁净度差，容器及附件洗涤不净，滤器的选择不恰当，过滤与灌封操作不合要求，?序安排不合理等都会增加澄明度的不合格率，因此，应严格遵循 SOP。
　　④医院输液操作以及静脉滴注装置的问题。?菌操作不严，静脉滴注装置不净或不恰当的输液配伍都可引起输液的污染。安置终端过滤器(0.8um 孔径的薄膜），是解决使?过程中微粒污染的重要措施。
　　（2）染菌：最根本的办法就是尽量减少制备?产过程中的污染，严格灭菌条件，严密包装。
　　（3）热原反应：热原在使?过程中的污染占 84%左右，必须引起注意。尽量使?全套或?次性的输液器，能为使?过程中解决热原污染创造有利条件。
　　简述热原（pyrogen）的定义、组成、性质及去除?法。
　　（1）定义：热原：系指能够引起恒温动物和?体体温异常升?的致热物质的总称，是细菌等微?物产?的?种内毒素，以?兰阴性杆菌和真菌所产?热原的致热能?最强。
　　（2）热原的组成：热原是微?物的?种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，由磷脂、脂多糖和蛋?质所组成的复合物。其中脂多糖是内毒素的主要成分，因??致可认为热原=内毒素= 脂多糖，脂多糖组成因菌种不同?不同。
　　（3）热原的性质：耐热性，滤过性，?溶性，不挥发性；其他：热原能被强酸强碱破坏，强氧化剂、超声波及某些表?活性剂（如去氧胆酸钠）也能使之失活。
　　（4）热原的除去?法：
　　①?温法：由于热原具有热不稳定性,因此可用高温法除去热原。对于注射用的针筒或其他玻璃器皿,在洗涤干燥后,于250°C加热30分钟以上可以破坏热原；
　　②酸碱法：热原能被强酸、强碱和强氧化剂破坏,因此玻璃容器等用具可用重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠处理,可完全破坏热原；
　　③吸附法：活性炭对热原有较强的吸附作用,同时有助滤脱色作用,因此在注射剂制备中采用活性炭吸附法去除热原。活性炭的常用量为0.1%~0.5%；
　　④蒸馏法:利用热原的不挥发性,在多效蒸馏水器内将纯化水蒸馏,无挥发性的热原仍留在纯化水中成为浓缩水而被除去。
　　⑤凝胶过滤法：利用分子量的差异除热原,如采用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水。另外,也可用此法除去生物制品中的热原,且不影响药物活性；
　　⑥反渗透法：利用相对分子质量的差异,以反渗透法去除热原,现已得到广泛应用；
　　⑦超滤法：超滤膜的孔径最小可达 1nm,可截留细菌和热原,如超滤膜过滤10%~15%的葡萄糖注射液可除去热原；
　　⑧其他?法：采??次以上湿热灭菌法，或适当提?灭菌温度和时间，微波也可破坏热原。
　　热原污染的途径有哪些？
　　（1）注射??：这是注射剂被热原污染的主要途径。如果蒸馏?器结构不合理，或操作不当，或注射??贮藏时间过?都会被细菌污染。故使?新鲜注射??是防?污染的有效措施，最好随蒸随?。（2）原辅料：??物技术制备的药物和辅料易滋?微?物，如右旋糖酐、?解蛋?或抗?素等药物，葡萄糖、乳糖等辅料，在贮藏过程中因包装破损?被污染，
　　（3）?产过程：室内卫?条件差，操作时间?，装置不密闭，均增加被细菌污染的机会。
　　（4）容器、?具、管道和装置等：严格按 GMP 要求认真清洗处理，合格后?能使?，以防?热原污染。
　　（5）注射器具：输液瓶，乳胶管、针头与针筒等也是不可忽视的污染源，因此?前都采??次性输液器具。
　　简述冷冻?燥的原理及冷?法制备注射??菌粉末的?艺流程。
　　（1）冷冻?燥的原理：当压?低于 4.6mmHg 时，?论温度如何变化，?只能以固态和?态存在。即说明固态（冰）受热时可不经过液态（?）直接转变为?态；??态遇冷时放热直接转变为固体冰。对于固体冰，升?温度或降低压?都可以打破?-固平衡，使整个系统朝着冰转变为?的?向进?，最终完成?燥，冷冻?燥就是根据这个原理进?的。
　　（2）?艺流程：先将药物配制成溶液，过滤、分装、在低温下冻结，然后在真空条件下加热升华
　　?燥，除去冰晶，待升华结束后，再进?解吸?燥，除去部分结合?、密封等过程。
　　冷冻?燥有什么特点？
　　因在低温、真空下?燥，具有以下突出的特点：
　　①避免药物因?温?燥?分解，适?于热敏性药物；
　　②冷冻?燥制品质地疏松多孔，加?后迅速溶解，恢复药液的原有特性；
　　③?燥在真空下进?，药物不易氧化，还可减少微粒的污染；
　　④含?量低，能除去 95%～99%以上的?分；
　　⑤产品剂量准确，外观优良。
　　缺点：对溶剂的选择范围很窄，?产设备要求较?，?燥时间?，?产能耗?等。冻?粉针的制备过程中通常采?过滤除菌，不如注射液?温灭菌效果可靠。
　　冷冻?燥存在哪些问题？如何解决？
　　（1）含?量偏?：药液装入过厚、升华干燥过程中供热不足、冷凝器的温度偏高或真空度不
　　够均可能导致含水量偏高。
　　解决?法：可采?旋转冷冻机及其他相应的措施解决。
　　（2）产品外形不饱满或萎缩：一些黏稠的药液由于结构过于致密,在冻干过程中内部的水蒸气逸出不完全,冻干结束后,制品因潮解而萎缩。
　　解决?法：加?适量的?露醇、氯化钠等填充剂，并采取反复预冻升华法。
　　（3）喷瓶：冻干过程中如预冻不完全或供热太快,受热不匀,使制品部分液化,则易在升华过程中的真空减压条件下产生喷瓶。
　　解决?法：必须控制预冻温度在低共熔点以下 10～20 摄?度，同时加热升华时温度不宜超过低共熔点。
　　简述终端灭菌?菌药品的灭菌?艺和?终端灭菌?菌药品的?艺验证内容及分类。
　　（1）终端灭菌?艺是指在控制微?物污染量的条件下，在药品灌封后，通过灭菌?式除菌。本法成本低，?菌保证?平?，适宜?容量注射剂和?容量注射剂的灭菌。?艺验证内容有空载热分布试验、满载热分布试验、热穿透试验和微?物挑战试验。
　　（2）?终端灭菌?菌药品的?艺验证包括除菌过滤系统验证、培养基模拟灌装验证、过滤前后的滤器完整性测试等。
　　什么是粉针，哪些药物宜制成粉针？
　　粉针，即注射??菌粉末，按?产?艺条件不同可分为两类：
　　注射?无菌分装产品系将原料药精制成?菌原料药后直接进??菌分装密封得到的产品。
　　冷冻?燥制品系指将药物配制成?菌溶液，再进?冷冻?燥，除去?分后密封得到的产品。
　　在?溶液中不稳定或加热灭菌时不稳定的药物?多采?制成?菌分装产品。?些在?中稳定但加热即分解失效的药物常制成冷冻?燥制品。