《专业课》玉汝于心

36、抗病毒药 p35

　　p351 第三十六章抗病毒药
　　p351 第一节抗人类免疫缺陷病毒药
　　1.病毒(virus)
　　是微生物中最小的生命实体，仅含有一种核酸(DNA或RNA),必须依赖活细胞才能增殖
　　2.病毒复制过程
　　吸附→穿入→脱壳→复制→组装→释放

　　抗人类免疫缺陷病毒药分类
　　1.鸡尾酒疗法(cocktail therapy)
　　指两种核苷酸反转录酶抑制剂和一种蛋白酶抑制剂或非核苷反转录酶抑制剂合用来治疗HIV
　　抗人类免疫缺陷病毒药
　　核苷反转录酶抑制剂
　　齐多夫定、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、去羟肌苷等
　　齐多夫定
　　【药理作用】
　　该药在HIV感染的细胞内经胸苷激酶和胸苷酸激酶的磷酸化作用转化为活性三磷酸体，以假底物形式竞争HIV反转录酶，并掺入到正在合成的单链DNA中，导致HIV链合成终止，阻碍病毒的复制和增殖。
　　【临床应用】
　　用于AIDS治疗的首选药物
　　【不良反应】
　　①骨髓抑制作用
　　②肝功能不全者易引起毒性反应
　　③心肌病与心肌炎。
　　司他夫定
　　常适用于不能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无效的患者。因该药的磷酸化能被齐多夫定抑制，故两者不能合用但与去羟胸苷或拉米夫定合用可产生协同效果
　　非核苷反转录酶抑制剂
　　地韦拉啶、亲韦拉平、依法韦伦等
　　依法韦伦
　　【作用机制
　　①NNRTIS可直接结合于HIV反转录酶上的一个非底物结合的变构部位使得催化端破裂从而抑制反转录酶NNRTIS不需在细胞内磷酸化代谢激活:
　　②反转录酶与NNRTIS结合有不同的位点:也可抑制RNA或DNA依赖性DNA多聚酶活性
　　蛋白酶抑制剂
　　利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、莫地那韦、安普那韦等
　　利托那韦
　　【作用机制】
　　可选择性抑制HIV蛋白酶，阻止前体蛋白裂解，使病毒不能正常装配，可有效对抗HIV
　　新型抗HIV药
　　CCR5受体抑制剂马拉维若、融合抑制剂恩夫韦肽、整合酶抑制剂雷特格韦等。
　　p354 第二节抗流感病毒药
　　抗流感病毒药
　　分类
　　(1)作用于流感病毒表面M,蛋白，如金刚烷胺和金刚乙胺
　　(2)神经氨酸酶抑制剂，扎那米韦，奥司他韦
　　金刚烷胺
　　【药理作用】
　　作用于流感病毒表面的M2蛋白而影响病毒脱壳，抑制病毒核酸释放入胞浆，阻止甲型流感病毒早期的复制和增殖，同时还能通过影响血凝素而干扰病毒组装。
　　【临床应用】
　　主要用于甲型流感病毒所引起的呼吸道感染，为首选药
　　盐酸阿比多尔
　　【药理作用】
　　通过抑制流感病毒脂膜和宿主细胞的融合而阻断病毒的复制，是兼有直接抑制病毒和诱导内源性干扰素的双重作用的非核苷类化合物
　　p356 第三节抗疱疹病毒药
　　抗疱疹病毒药
　　阿昔洛韦
　　【药理作用】
　　该药在疱疹病毒感染的细胞内经病毒胸苷激酶和细胞激酶催化转化为三磷酸无环鸟苷，对病毒DNA聚合酶产生抑制作用，阻止病毒DNA的复制过程。
　　【临床应用】
　　治疗HSV所致的各种感染，为临床首选药物
　　碘苷
　　在体内磷酸化后、竞争性抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻碍病毒的DNA合成，还以假性底物取代胸腺嘧啶核苷酸进入病毒DNA,导致翻译错误，干扰病毒的复制
　　阿糖腺苷
　　在胸苷激酶的作用下转化为三磷酸活性体，抑制病毒DNA的复制。
　　磷甲酸钠
　　该药对病毒DNA多聚酶更具选择性，直接抑制疱疹病毒的DNA多聚酶、流感病毒的 RNA多聚酶和HIV 反转录酶抑制
　　p357 第四节抗肝炎病毒药
　　抗肝炎病毒药
　　分类
　　生物制剂
　　干扰素
　　增强人体免疫系统来防御病毒
　　胸腺肽αl
　　乙肝疫苗
　　核苷类
　　影响病毒复制来抑制病毒拉米夫定、利巴韦林、阿德福韦酯、恩替卡市
　　拉米夫定
　　【药理作用】
　　胸甘酸激酶的作用下发生磷酸化，其磷酸化产物拉米夫定三磷酸盐是拉米夫定的活性形式，对乙肝病毒(HBV)的DNA多聚酶有抑制作用，同时也是DNA多聚酶的底物，可掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。
　　【临床应用】
　　主要用于治疗乙肝、乙型肝炎
　　利巴韦林
　　【药理作用】
　　该药在病毒感染的细胞内被腺苷激酶磷酸化，转变为单磷酸利巴韦林和二、三磷酸利巴韦林，为IMP的抑制剂，抑制细胞单磷酸鸟苷酸的合成，从而抑制多种病毒DNA和RNA的合成。
　　干扰素 (IFM)
　　是机体细胞在受到病毒感染刺激后产生的一类具有抗病毒活性的糖蛋白物质。
　　【药理作用】
　　①IFN-a为广谱抗病毒药，通过激活宿主细胞的抗病毒蛋白酶降解病毒的mRNA,抑制蛋白质合成，在病毒感染的各个阶段发挥作用，防止再感染。
　　②IFNS通过抗病毒作用和免疫调节作用而抗病毒感染。
　　【临床应用】
　　①临床用于多种病毒感染性疾病
　　②用于抗肿瘤治疗。
　　p359 第五节抗新型冠状病毒药
　　抗新型冠状病毒药
　　瑞德西韦
　　氨基磷酸酯前药，在细胞内代谢为活性核苷三磷酸类似物(RTP)，与ATP竞争被RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)利用，插入病毒RNA链终止其复制
　　奈玛特韦/利托那韦(帕昔洛韦)
　　奈玛特韦与SARS-CoV-2的3CLpro共价结合，占据其结合位点抑制活性，阻止病毒蛋白水解和复制:利托那韦抑制CYP3A4，减少奈玛特韦代谢以提高其血药浓度
　　抗病毒药物-莫努匹韦
　　口服后代谢为NHC，进一步磷酸化形成NHC-TP，作为三磷酸胞苷竞争性抑制剂被RdRp插入病毒RNA，导致病毒基因组错误积累引发“错误灾难”，抑制病毒复制
　　新冠疫苗-全病毒疫苗(灭活/减毒活疫苗)
　　诱导机体产生广泛免疫反应，靶向SARS-CoV-2的刺突蛋白、基质蛋白、包膜蛋白和核蛋白，激发□□免疫和细胞免疫
　　新冠疫苗-重组蛋白疫苗
　　将新冠病毒靶抗原(如刺突蛋白)与表达载体蛋白结合后纯化，注入人体刺激机体产生免疫应答，需佐剂增强免疫特性
　　新冠疫苗-病毒载体疫苗
　　将编码新冠病毒刺突蛋白的基因导入载体病毒，载体病毒进入人体细胞后表达刺突蛋白诱导机体产生强烈的特异性免疫反应
　　新冠疫苗-核酸疫苗DNA/RNA疫苗)
　　将编码新冠病毒抗原蛋白的遗传物质导入宿主细胞，宿主表达系统合成抗原蛋白，刺激机体产生强烈的□□免疫和细胞免疫，无微生物复制相关风险
　　题目
　　230、抗人类免疫缺陷病毒药分类及代表药
　　（1）核苷逆转录酶抑制剂，齐多夫定、拉米夫定、恩曲他滨、丙酚替诺福韦、扎西他滨、司他夫定、去羟肌苷等；
　　（2）非核苷反转录酶抑制剂，地拉韦啶、奈韦拉平、依非韦伦等；
　　（3）蛋白酶抑制剂，利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、安普那韦等；
　　（4）新型抗HIV药，CCR5受体抑制剂马拉维若、融合抑制剂恩夫韦肽、整合酶抑制剂雷特格韦等
　　231、齐多夫定的药理作用、临床应用及不良反应
　　（1）药理作用
　　该药在HIV感染的细胞内经胸苷激酶和胸苷酸激酶的磷酸化作用转化为活性三磷酸体，以假底物形式竞争HIV反转录酶，并掺入到正在合成的单链DNA中，导致HIV链合成终止，阻碍病毒的复制和增殖。
　　（2）临床应用：用于AIDS治疗的首选药物
　　（3）不良反应
　　①骨髓抑制作用
　　②肝功能不全者易引起毒性反应
　　③心肌病与心肌炎
　　④其他有乳酸酸中毒、头痛、恶心、呕吐、肌痛，剂量过大可引起焦虑，精神错乱。
　　232、非核苷逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂抗病毒的代表药及机理
　　（1）非核苷逆转录酶抑制剂的代表药及作用机制
　　1）代表药：地韦拉啶、奈韦拉平、依非韦伦等
　　2）作用机制：
　　①NNRTIs可直接结合于HIV反转录酶上的一个非底物结合的变构部位使得催化端破裂从而抑制反转录酶，NNRTIs不需在细胞内磷酸化代谢激活；
　　②逆转录酶与NNRTIs结合有不同的位点；也可抑制RNA或DNA依赖性DNA多聚酶活性。
　　（2）蛋白酶抑制剂作用机制
　　1）代表药：利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、安普那韦等
　　2）作用机制
　　可选择性抑制HIV蛋白酶，阻止前体蛋白裂解，使病毒不能正常装配，可有效对抗HIV。
　　233、抗流感病毒药的代表药及相应的作用机制
　　（1）作用于流感病毒表面M2蛋白，如金刚烷胺和金刚乙胺
　　（2）选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂，扎那米韦，奥司他韦，帕拉米韦
　　（3）抑制流感病毒脂膜和宿主细胞的融合而阻断病毒的复制，兼有直接抑制病毒和诱导内源性干扰素的双重作用的非核苷类化合物，盐酸阿比多尔
　　（4）特异性抑制病毒RNA聚合酶，法匹拉韦
　　234、金刚烷胺抗病毒机制
　　该药作用于具有离子通道的M2蛋白而影响病毒脱壳，抑制病毒核酸释放入胞浆；阻止甲型流感病毒早期的复制和增殖，同时还能通过影响血凝素而干扰病毒组装。
　　235、抗疱疹病毒药有哪些？阿昔洛韦的药理作用，临床应用及不良反应
　　（1）抗疱疹病毒药：阿昔洛韦、阿糖腺苷、膦甲酸钠等。
　　（2）阿昔洛韦的药理作用，临床应用及不良反应
　　1）药理作用：在疱疹病毒感染的细胞内经病毒胸苷激酶和细胞激酶催化转化为三磷酸无环鸟苷，对病毒DNA聚合酶产生抑制作用，阻止病毒DNA的复制过程。
　　2）临床应用：HSV所致的各种感染首选药。
　　3）不良反应：局部用药有轻度刺激症状，静脉给药时可引起注射部位的炎症或静脉炎，还可有厌食、恶心、头痛、皮疹等。
　　236、抗肝炎病毒药的分类及代表药，替诺福韦和干扰素的药理作用及临床应用
　　（1）抗肝炎病毒药的分类及代表药
　　①核苷类似药，主要有替诺福韦、恩替卡韦和阿德福韦酯等。
　　②生物制剂，有干扰素、胸腺肽α₁、乙肝疫苗等。
　　（2）替诺福韦的药理作用及临床应用
　　1）药理作用
　　替诺福韦在靶细胞中被细胞激酶磷酸化生成其活性形式替诺福韦二磷酸，与脱氧腺苷三磷酸竞争，嵌入病毒增长的DNA链中，导致DNA的转录提前终止，从而抑制病毒的复制。
　　2）临床应用
　　主要用于乙型肝炎初始治疗、乙肝后肝硬化、耐药乙肝的抗病毒治疗，并阻断HBV母婴传播。同时可用于青少年及成人HIV感染、HIV合并HBV感染的抗病毒治疗。
　　（3）干扰素的药理作用及临床应用
　　1）药理作用
　　①为广谱抗病毒药，通过激活宿主细胞的抗病毒蛋白酶降解病毒的mRNA，抑制蛋白质合成，在病毒感染的各个阶段发挥作用，防止再感染。
　　②通过抗病毒作用和免疫调节作用而抗病毒感染。
　　2）临床应用
　　①用于多种病毒感染性疾病，如慢性病毒性肝炎等
　　②用于抗肿瘤治疗。
　　237、抗新冠病毒药代表药及作用机制
　　瑞德西韦：
　　氨基磷酸酯前药，在细胞内代谢为活性核苷三磷酸类似物（RTP），与ATP竞争被RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）利用，插入病毒RNA链终止其复制
　　奈玛特韦/利托那韦（帕昔洛韦）：
　　奈玛特韦与SARS‑CoV‑2的3CLpro共价结合，占据其