《专业课》玉汝于心

35、抗真菌药 p34

　　p345 第三十五章抗真菌药物
　　抗真菌药物(antifungalagents)是指用于抑制或者杀灭致病真菌的药物。
　　2.分类
　　(1)根据作用特点可分为
　　➀抗浅部真菌药
　　如特比萘芬、灰黄霉素;
　　②抗深部真菌药
　　如两性霉素B、氟康唑、5-氟胞嘧啶、伏立康唑、卡泊芬净:
　　③对深部和浅部真菌感染均有效的药物
　　如伊曲康唑、酮康唑
　　(2)根据作用机制可分为:
　　①影响细胞壁的抗真菌药，如卡泊芬净;
　　②影响细胞膜的抗真菌药，如两性霉素B、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑
　　③影响核酸的抗真菌药，如氟胞嘧啶
　　:3)根据化学结构可分为
　　①抗生素类抗真菌药
　　如两性霉素B:
　　②唑类抗真菌药
　　如氟康唑;
　　➂丙烯胺类抗真菌药
　　如特比萘芬;
　　④嘧啶类抗真菌药
　　如氟胞嘧啶等;
　　➄棘白菌素类
　　如卡泊芬净等
　　两性霉素B
　　【药理作用】
　　几乎对所有真菌均有抗菌活性，属广谱抗真菌药，对细菌、病毒、立克次体等无抗菌活性
　　【作用机制】
　　两性霉素B可选择性地与真菌细胞膜上的重要成分麦角甾醇(麦角固醇)结合，在细胞膜上形成“微孔”或“通道,改变细胞膜的通透性，引起其南细胞内小分子物质飞如氨基酸等和电解质(如钾离子等)外漏，导致真菌生命力下降直至死亡。
　　【临床应用】
　　治疗深部真菌病的首选药物之一
　　1不良反应】
　　①注射相关的不良反应有
　　1)初次注射可出现寒战、呕吐、发热及静脉炎等;
　　2)静脉注射过快可致惊厥、心律失常;鞘内注射可引起惊厥和化学性蛛网膜炎
　　②缓慢出现的不良反应有
　　3)肾脏损伤，几乎所有用药者在疗程中均可出现不同程度的肾脏损伤4)贫血，可能与肾小管损伤，使促红细胞生成素减少以及红细胞膜损伤有关;
　　5)肝功异常，较少见。
　　唑类抗真菌药
　　1.按其化学结构可分成咪唑类和三唑类
　　①咪唑类包括酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑等，可作为治疗浅部真菌感染的一线药物。
　　②三唑类包括氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等，可作为治疗深部真菌感染的一线药物。
　　唑类的异同特点
　　(1)共同点
　　①对真菌的抗菌谱广;
　　②抗菌机制相同，能选择性抑制真菌羊毛甾醇-14a-去甲基化酶,使细胞膜的重要成分麦角甾醇的合成受阻细胞膜的正常功能被破坏:
　　③在肝脏代谢，可不同程度地抑制人的CYP450酶系统，有不同程度的肝毒性，并可影响其他药物的代谢(
　　2)不同点
　　①有些唑类(如:酮康唑)全身用药毒性反应多，临床仅作局部用药;
　　②与咪唑类比，三唑类对真菌CYP450酶的选择性较咪唑类高，对人的毒性作用较小，疗效较好
　　③各药的药理毒理学特征有所不同，临床用途也有所差异。
　　酮康唑的药物相互作用
　　①酮康唑肝毒性大，与其他肝毒性较大的药物合用可加重肝脏损害。
　　②酮康唑可抑制阿司咪唑、特非那定和西沙必利的代谢，使其在体内蓄积而引起尖端扭转型心律失常，严重者可引起死亡。
　　③可抑制苯妥英钠、雷尼替丁、法莫替丁等H,受体拮抗剂、口服降糖药、胰岛素、□□、咪哒唑仑等药物的代谢，使其血药浓度升高，作用和毒性增强，甚至引起严重不良反应。
　　④与双香豆素、华法林等口服抗凝药合用，可致抗凝作用增强，严重者出现大出血。
　　⑤与环孢素合用，可致机体对环孢素的代谢和清除能力下降、环孢素的半衰期延长，血药浓度升高，肝、肾毒性增强。
　　6.可降低口服避孕药的作用而致避孕失败。
　　⑦利福平、异烟肼、□□、苯妥英钠和某些抗癌药可加速酮康唑的代谢，使其血药浓度降低，抗真菌作用减弱。
　　丙烯胺类抗真菌药
　　代表药萘替芬、布替萘芬和特比禁芬
　　【作用机制】
　　通过抑制角鲨烯环氧化酶抑制真菌麦角甾醇的生物合成，继而影响真菌细胞膜的结构和功能。
　　【临床应用】
　　浅部真菌感染
　　棘白菌素类抗真菌药
　　代表药:卡泊芬净、阿尼芬净和米卡芬净
　　【作用机制】
　　卡泊芬净能抑制多种丝状真菌和酵母型真菌细胞壁的B葡聚糖的合成，通过感染真菌的细胞壁发挥抗真菌作用。
　　【临床应用】
　　用于多种深部真菌感染
　　氟胞嘧啶
　　【抗菌机制】
　　氟胞嘧啶通过真菌细胞的胞嘧啶渗透酶被摄入真菌细胞内，在胞嘧啶脱氨酶作用下去氨基后，转化为活性产物5氟尿嘧啶。由于5-氟尿嘧啶化学结构与尿嘧啶相似，代替尿嘧啶参与了真菌的核酸代谢，从而干扰真菌细胞的DNA和RNA的合成。
　　【临床应用】
　　氟胞嘧啶主要用于念珠菌、隐球菌和其他敏感真菌所引起的肺部感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等的治疗
　　【不良反应】
　　①皮疹及胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等
　　②骨髓抑制，表现为白细胞、血小板较少、贫血等;
　　③肝损伤、使血清转氨酶升高:
　　④引起肾脏损伤
　　题目
　　224、根据作用机制抗真菌药物可分为哪几类
　　【药上岸辅导班口诀】
　　（1）影响细胞壁的抗真菌药，如卡泊芬净；
　　（2）影响细胞膜的抗真菌药，如两性霉素B、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑；
　　（3）影响核酸的抗真菌药，如氟胞嘧啶。
　　225、根据作用特点抗真菌药物可分为哪几类
　　（1）抗浅部真菌药，如特比萘芬、灰黄霉素；
　　（2）抗深部真菌药，如两性霉素B、氟康唑；
　　（3）对深部和浅部真菌感染均有效的药物，如伊曲康唑、酮康唑
　　226、根据化学结构抗真菌药物可分为哪几类
　　（1）抗生素类抗真菌药，如两性霉素B；
　　（2）唑类抗真菌药，如氟康唑；
　　（3）丙烯胺类抗真菌药，如特比萘芬；
　　（4）嘧啶类抗真菌药，如氟胞嘧啶等；
　　（5）棘白菌素类抗真菌药，如卡泊芬净等。
　　227、两性霉素B的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应
　　（1）药理作用
　　几乎对所有真菌均有抗菌活性，属广谱抗真菌药。本药对细菌、病毒、立克次体等无抗菌活性。
　　（2）作用机制
　　两性霉素B可选择性地与真菌细胞膜上的重要成分麦角甾醇（麦角固醇）结合，在细胞膜上形成“微孔”或“通道”，改变细胞膜的通透性，引起细胞内小分子物质如氨基酸等和电解质（如钾离子等）外漏，导致真菌生命力下降直至死亡。
　　（3）临床应用：
　　治疗深部真菌病的首选药物之一
　　（4）不良反应
　　不良反应较多较重，可分为注射相关的不良反应和缓慢出现的不良反应。
　　1）注射相关的不良反应有：
　　①初次注射可出现寒战、呕吐、发热及静脉炎等；
　　②静脉注射过快可致惊厥、心律失常；
　　③鞘内注射可引起惊厥和化学性蛛网膜炎。
　　2）缓慢出现的不良反应有：
　　①肾脏损伤，几乎所有用药者在疗程中均可出现不同程度的肾脏损伤；
　　②贫血，可能与肾小管损伤，促红细胞生成素减少以及红细胞膜损伤有关；
　　③肝功异常，较少见。
　　228、唑类抗真菌药的异同点
　　（1）唑类的共同特点：
　　①对真菌的抗菌谱广；
　　②抗菌机制相同，能选择性抑制真菌羊毛甾醇‑14α‑去甲基化酶，使细胞膜的重要成分麦角甾醇的合成受阻，细胞膜的正常功能被破坏；羊毛甾醇‑14α‑去甲基化酶受抑，有毒的甾醇在真菌细胞内累积，真菌的存活受到影响。
　　③在肝脏代谢，可不同程度地抑制人的CYP450酶系统，有不同程度的肝毒性，并可影响其他药物的代谢。
　　（2）唑类不同点有：
　　①有些唑类（如：酮康唑）全身用药毒性反应多，临床仅作局部用药；
　　②与咪唑类比，三唑类对真菌CYP450酶的选择性较咪唑类高，对人的毒性作用较小，疗效较好；
　　③各药的药理毒理学特征有所不同，临床用途也有所差异。
　　229、特比萘芬、氟胞嘧啶及卡泊芬净抗真菌作用机制及临床应用
　　（1）特比萘芬
　　1）作用机制：通过抑制角鲨烯环氧化酶抑制真菌麦角甾醇的生物合成，继而影响真菌细胞膜的结构和功能
　　2）临床应用：用于浅部真菌感染。
　　（2）氟胞嘧啶
　　1）作用机制：氟胞嘧啶通过真菌细胞的胞嘧啶渗透酶被摄入真菌细胞内，在胞嘧啶脱氨酶作用下去氨基后，转化为活性产物5‑氟尿嘧啶。由于5‑氟尿嘧啶化学结构与尿嘧啶相似，代替尿嘧啶参与了真菌的核酸代谢，从而干扰真菌细胞的DNA和RNA的合成
　　2）临床应用：主要用于念珠菌等深部真菌感染
　　（3）卡泊芬净
　　1）作用机制：抑制真菌细胞壁的β葡聚糖的合成，感染真菌的细胞壁发挥抗真菌作用
　　2）临床应用：适用于其他药物治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病等深部真菌感染。