《专业课》玉汝于心

27、甲状腺药物 p28

　　p288 第二十七章甲状腺激素及抗甲状腺药
　　p288 第一节甲状腺激素
　　甲状腺激素
　　1.甲状腺激素(thyroid hormone)
　　是由甲状腺腺泡内甲状腺球蛋分子中的酪氨酸经碘化、偶联而成甲状腺激素是人体内一类重要的激素，是维持机体正常代谢和生长发育所必需的激素。
　　【药上岸师兄小Tip】
　　甲状腺主要合成和分泌四碘甲状腺原酸(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)等甲状腺激素,以维持机体正常代谢、促进生长发育。

　　甲状腺激素的合成、贮存、分泌和调节
　　1.碘的摄取
　　(1)结构基础
　　甲状腺腺泡单层内皮细胞上的碘泵(Na*/1-同向转运体)
　　(2)机制
　　主动转运摄取血液中的碘化物(1-)。
　　(3)调节
　　碘供应量高→摄碘能力↓;缺碘→摄碘能力个。
　　(4)临床意义
　　甲亢时摄碘率个(达血浆浓度的250倍)

　　2.碘的活化与酪氨酸碘化
　　(1)关键酶
　　甲状腺过氧化物酶(TPO)
　　(2)过程
　　1-被氧化为活性碘。活性碘与甲状腺球蛋白(TG)中的生成:
　　一碘酪氨酸(MIT)
　　二碘酪氨酸(DIT)
　　3.偶联与贮存
　　(1)关键酶
　　过氧化物酶
　　(2)偶联方式
　　MIT+DIT →T3(三碘甲腺原氨酸)
　　DIT+DIT →T4(四碘甲腺原氨酸，甲状腺素)
　　(3)贮存形式
　　T3、T4与TG结合，以胶质形式贮存在腺泡腔内
　　4.释放入血
　　(1)关键酶
　　蛋白水解酶
　　(2)释放过程
　　腺泡细胞吞噬胶质→TG水解→释放游离T3、T4。
　　(3)释放比例
　　T4:T₃≈(10~20):1。
　　(4)外周转化
　　36%的T4经5'-脱碘酶→T3(活性比T4强5倍)
　　调节
　　(1)下丘脑-腺垂体-甲状腺轴
　　①正向调节
　　下丘脑分泌TRH→刺激腺垂体分泌TSH→TSH促进甲状腺激素合成与释放。
　　②负反馈调节
　　血中游离T3、T4个→抑制TRH和TSH分泌。
　　➂病理影响
　　TSH过度分泌→甲状腺增生肥大(如甲状腺肿)
　　(2)自主神经调节
　　交感神经兴奋→甲状腺激素分泌个(如应激状态)迷走神经兴奋→甲状腺激素分泌↓
　　甲状腺激素
　　【药理作用】
　　1.生长发育
　　(1)神经发育
　　促进神经元形成与髓鞘化，缺碘/缺陷→呆小病(智力低下、矮小)
　　(2)骨骼/肺发育
　　调节骨代谢，促进胎儿肺成熟;缺乏→生长迟缓、新生儿呼吸窘迫。
　　(3)成人代谢
　　缺乏→黏液性水肿(皮下黏多糖沉积，记忆力减退)
　　2.促进代谢和增加产热
　　①在糖代谢方面，可促进葡萄糖吸收;
　　②在蛋白质代谢方面，适量甲状腺激素促进蛋白质合成，有利于生长，大量时则促进蛋白质分解
　　③在脂代谢方面，可促进脂肪动员和分解。
　　3.提高交感-肾上腺系统的敏感性
　　与甲状腺激素增加肾上腺素受体数目有关
　　4.其他作用
　　对胰岛、甲状旁腺、肾上腺皮质等内分泌腺的分泌功能也有影响
　　【作用机制】
　　1.作用于甲状腺激素受体
　　T3/T4以游离形式进入细胞核→与TR结合→形成激素-受体复合物→启动靶基因转录→促进功能蛋白/酶合成→产生长期生理效应(如生长发育、代谢调节)
　　2.甲状腺激素的“非基因作用”
　　T3、T4通过与核蛋白体、线粒体和细胞膜上的受体结合，影响转录后的过程、能量代谢和膜的转运功能，增下丘脑加葡萄糖、氨基酸等摄入细胞内，使多种酶和细胞活性加强。
　　【临床应用】
　　(1)甲状腺功能减退症的替代治疗
　　①呆小病
　　②黏液性水肿
　　③不典型及亚临床型甲状腺功能减退症(甲减)
　　(2)单纯性甲状腺肿
　　(3)T3抑制试验
　　4)甲亢的辅助治疗
　　p291 第二节抗甲状腺药
　　抗甲状腺药
　　抗甲状腺药(antithyroid drug)
　　是指能通过阻碍甲状腺激素合成、减少甲状腺激素释放入血或改变组织对甲状腺激素的反应性，用于治疗各种原因引起的甲亢的药物
　　过氧化物酶
　　T3 T4合成
　　蛋白水解酶
　　释放入血
　　2.分类
　　(1)硫脲类
　　分类
　　①硫氧嘧啶类,如甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶等;
　　②咪唑类，如甲巯咪唑、卡比马唑;

　　【药理作用】
　　①抑制甲状腺激素的合成
　　抑制甲状腺过氧化物酶所介导的碘活化、酪氨酸碘化、碘化酪氨酸偶联等过程而发挥作用。对过氧化物酶并无直接抑制作用，其本身作为过氧化物酶的底物被氧化，影响甲状腺激素的生物合成:
　　②抑制外周组织的T4转化为T3
　　丙硫氧嘧啶能抑制T4在外周组织中脱去5"位的碘而生成T3
　　③减弱B肾上腺素受体介导的糖代谢活动
　　硫氧嘧啶可减少心肌和骨骼肌的B肾上腺素受体数目;
　　④免疫抑制作用

　　【临床应用】
　　①甲亢的内科治疗
　　适用于轻症和不宜手术或1311治疗的患者
　　②甲状腺手术前准备
　　为减少麻醉和手术后的合并症，防止术后发生甲状腺危象，宜在手术前用硫脲类将甲状腺功能调整到正常或接近正常。由于用硫脲类后TSH分泌增多，致使腺体增生，组织脆而充血，故须在术前两周左右加服大量碘剂，使腺体坚实，减少充血，以利于手术进行。
　　大剂量的碘是让腺体缩小的
　　③甲状腺危象时的辅助治疗
　　甲亢患者因感染、外伤、手术、情绪激动等应激诱因可导致大量甲状腺激素突然释放入血，导致病情急剧恶化可使患者发生高热、心力衰竭、肺水肿、水和电解质紊乱等而死亡，称为甲状腺危象(Thyroid crisis)。
　　【药上岸师兄小Tip】
　　甲状腺危象时的辅助治疗除消除诱因，对症治疗外应立即给予大剂量碘剂以抑制甲状腺激素的释放，并同时应用硫脲类药物(常选用丙硫氧嘧啶)作为辅助治疗，以阻断甲状腺激素的合成
　　【不良反应】
　　Ⓣ过敏反应
　　最常见，多为皮疹、药疹、荨麻疹等轻度过敏反应:
　　②消化道反应
　　有厌食、呕吐、腹痛、腹泻等,
　　③粒细胞缺乏症为最严重的不良反应
　　④甲状腺肿和甲状腺功能减退
　　【相互作用】
　　磺胺类、对氨水杨酸、对氨苯甲酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、磺酰脲类、维生素B12等药物均能不同程度地抑制甲状腺功能，如与硫脲类同用，可能增强抗甲状腺效应。
　　不宜与双香豆素类口服抗凝药合用，因可使后者作用加强，易致出血倾向。
　　(2)碘和碘化物
　　碘和碘化物是人体内必需的微量元素之一，目前常用复方碘溶液，又称卢戈液(Lugol's solution)
　　【药理作用】
　　①小剂量的碘用于治疗单纯性甲状腺肿，小剂量的碘是合成甲状腺激素的原料。
　　②大剂量碘有抗甲状腺作用
　　1)抑制甲状腺激素的释放，通过抑制甲状腺球蛋白水解酶，使甲状腺激素不能和甲状腺球蛋白解离，从而迅速降低血循环中甲状腺激素水平
　　2)抑制过氧化物酶，影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的缩合，使T3、T4合成减少。
　　3)能抑制垂体分泌TSH,使腺体缩小变硬，血管减少
　　【临床应用】
　　①防治单纯性甲状腺肿
　　②甲亢手术前准备
　　1)为什么甲状腺手术前要给予大剂量碘?
　　先用硫脲类药物控制病情至接近正常，术前两周加用大剂量碘剂，可使甲状腺激素分泌减少，改善甲亢症状并能对抗硫脲类引起TSH增多的作用，使甲状腺组织内血管减少，体缩小变硬，有利于手术进行。
　　③甲状腺危象的治疗
　　需同时配合服用硫脲类药物
　　问题
　　为什么大剂量碘不能用于甲亢内科治疗
　　大剂量的碘产生的这种抗甲状腺效应被称为Wolf-Chaikof效应。连续用药约两周后，腺泡内碘离子浓度高到一定程度时，甲状腺摄碘能力即自动降低，胞内碘离子浓度下降，上述抗甲状腺作用消失，甲亢症状复发甚至加重，Wolff-Chaikoff 效应发生“逸脱”而不再有效。故碘化物不能单独用于甲亢内科治疗
　　【不良反应】
　　①过敏反应
　　要表现为上呼吸道刺激症状、发热、皮疹、皮炎，也可有血管神经性水肿，严重者有喉头水肿，可致窒息;
　　➁慢性碘中毒
　　③诱发甲状腺功能紊乱
　　长期服用碘化物可诱发甲亢，也可诱发甲减或甲状腺肿大。
　　(3)放射性碘
　　【药理作用】
　　产生β射线，辐射作用只限于甲状腺内:
　　【临床应用】
　　①甲状腺功能亢进的治疗
　　②甲状腺摄碘功能测定
　　【不良反应】
　　①剂量过大易致甲状腺功能低下
　　②少数患者服药后有憋气及甲状腺部位疼痛
　　(4)β肾上腺素受体阻断药
　　如普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等，
　　【药理作用】
　　①主要通过阻断B受体，减轻甲亢患者交感-肾上腺系统兴奋所致的心率加快、心悸、多汗、手震颤等症状
　　②通过阻断交感神经作用而抑制甲状腺激素的分泌
　　③还能抑制外周组织的5"-脱碘酶而减少T3生成
　　【临床应用】
　　主要用于控制甲亢、甲亢术前准备及甲状腺危象时的辅助治疗
　　题目
　　184、甲状腺激素的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应
　　【药上岸辅导班口诀】
　　（1）药理作用
　　1）维持正常生长发育：甲状腺激素能促进蛋白质合成，影响骨骼和神经系统的发育。
　　2）促进代谢和增加产热
　　①在糖代谢方面，可促进葡萄糖吸收；
　　②在蛋白质代谢方面，适量甲状腺激素促进蛋白质合成，有利于生长，大量时则促进蛋白质分解；
　　③在脂代谢方面，可促进脂肪动员和分解。
　　3）提高交感-肾上腺系统的敏感性，与甲状腺激素增加肾上腺素受体数目有关。
　　4）其他作用
　　可影响生殖功能，对胰岛、甲状旁腺、肾上腺皮质等内分泌腺的分泌功能也有影响。
　　（2）作用机制
　　1）作用于甲状腺激素受体
　　启动靶基因转录，加速相关蛋白和酶的生成，从而产生生理或药理作用
　　2）甲状腺激素的“非基因作用”
　　①通过与核蛋白体、线粒体和细胞膜上的受体结合，影响转录后的过程、能量代谢和膜的转运功能，增加葡萄糖、氨基酸等摄入细胞内，使多种酶和细胞活性加强
　　②直接激活细胞膜Na⁺，K⁺-ATP酶，使ATP分解加速，产热增多；同时使ADP/ATP比例增大，刺激氧化磷酸化，耗氧量增加，进而调节细胞的能量代谢和物质代谢。
　　（3）临床应用
　　1）甲状腺功能减退症的替代治疗
　　①呆小病；②黏液性水肿