《专业课》玉汝于心

2、药代动力学 p5

　　p5 第二章药代动力学
　　导入
　　ADME 白蛋白

　　笔记
　　游离性药物就是分子型的药物
　　分子可以解离成离子
　　结合性的药物就是离子型药物
　　生物膜
　　跨膜转运方式
　　【药上岸辅导班口诀】:被动孔道特殊扩，膜动变形吞吐物
　　被动转运
　　被动转运(passive processes):药物利用其脂溶性在生物膜中进行跨膜转运，其转运速率与药物浓度差和油水分配系数成正比具有顺浓度梯度、不需能量、无选择性、无饱和性及竞争性抑制的特点。
　　特点:
　　(1)顺浓度梯度转运。
　　(2)无选择性
　　(3)无饱和现象
　　(4)无竞争抑制作用
　　【药上岸师兄小Tips】
　　只有非离子型药物才能跨膜转运
　　孔道转运
　　孔道转运(filtration through pores):某些小分子物质包括水和一些电解质等通过生物膜上的水通道或蛋白孔道进行转运
　　特殊转运
　　特殊转运(specialized transport process):指物质(如葡萄糖、氨基酸)通过主动转运、载体转运或受体介导的转运等机制进行的跨膜过程其特点包括逆浓度差、耗能、有饱和性、有化学和立体选择性，以及类似物间存在竞争性拮抗。
　　特点:
　　1)逆浓度差;
　　2)耗能;
　　3)转运速率有饱和性;
　　载体
　　4)对物质转运存在化学和立体选择性
　　形状
　　5)类似物质间存在竞争性拮抗作用。
　　人多肉少
　　易化扩散facilitate diffusion)
　　属于特殊转运过程，与主动转运比较，除不直接消耗ATP和顺浓度外，也需要载体，具有转运饱和性，对物质转运存在化学和立体选择性以及类似物间竞争拮抗性。尽管易化扩散不直接消耗ATP但易化扩散是利用电位差或离子梯度差而实施的，电位差或离子梯度维持需要消耗ATP,因此易化扩散属于继发性主动转运。
　　膜动转运(membrane-mobile transport)
　　指通过细胞膜主动变形将物质摄人细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。向内转运称为入胞作用(endocytosis),外向转运为出胞作用(exo-cytosis)
　　特点

　　低浓度到高浓度必定耗能
　　需要载体比如有选择性竞争抑制性饱和性
　　双分子层结构

　　p6 第一节药物体内过程
　　吸收
　　吸收(absorptidn):药物从给药部位进入血液循环的过程
　　首过效应
　　首过效应(first-pass effect):药物在到达血液循环之前，经过肠道、肠壁和肝脏中代谢分解，导致进入全身血液循环的药量减少的现象。
　　那些肠道壁上有酶，导致药还没进入血液就被代谢分解了，这部分的药是无效的
　　影响药物口服吸收的因素
　　口诀：除药本身有七素:水层排空药剂过，外排疾病药相互
　　药物方面
　　1.药物理化性质:
　　粒径大小，溶解度，解离度,晶型，脂溶性等
　　2.剂型以及制备工艺
　　机体方面
　　1.不流动水层UWL
　　脂溶性药物主要吸收屏障，
　　2.胃肠排空作用:
　　凡是影响胃肠排空作用的因素均会影响吸收
　　(1)延缓胃排空时间，有利于一些碱性药物在胃中溶解时间，会促进其进入肠道吸收;对于某些酸性药物则相反，如溴丙胺太林延缓胃排空，使对乙酰氨基酚吸收减慢。
　　碱性药物在胃酸中溶解时间越长，溶解的就越多。进入肠道后，ph上升，溶解的离子型药物又变成了分子型反而会促进碱性药物的吸收
　　如果碱性药物在胃液中的溶解时间很短，还没溶解好就进入肠道，反而对吸收不好
　　酸性药物在胃酸中溶解性差，然后对乙酰氨基酚它是酸性药物，一般在肠道里容易溶解吸收，延缓胃排空导致在胃里面时间长，那么发生药效的时间被延长了，吸收减慢了。
　　2.食物可延缓利福平、异烟肼、左旋多巴等药物的吸收，促进硝基呋喃妥因的吸收。
　　主要是因为食物会延缓胃排空的时间，大部分药物就是在小肠里才能被吸收的
　　(3)适当的肠蠕动可促进固体药物制剂的崩解和溶解，微绒毛蠕动可减少 UWL 厚度，有利于药物吸收但蠕动加快会使溶解度小或有特殊转运的药物在肠内停留时间缩短，导致吸收不完全
　　③药物和剂型
　　:口服制剂的吸收涉及释放、溶解、跨膜转运三个环节，吸收限速因素取决于各环节速率:若药物释放与溶解速率大于跨膜转运速率，则跨膜转运为限速步骤:若释放与溶解速率为限速步骤，则可通过改善药物溶解度或调整制剂释放速率调控吸收效果。
　　4首过效应
　　如硝酸甘油、利多卡因等药物由于有强大的首过效应，口服无效。生物利用度低
　　5)肠粘膜上皮中外排机制(外排转运体):P-Gp;
　　促使通过某种机制进人肠黏膜上皮细胞中药物又外排至肠腔
　　6)疾病
　　胃肠疾病影响药物肠吸收，其程度与病变的部位及严重程度有关
　　7)药物相互作用:
　　A.改变肠腔 pH;
　　改变溶解度
　　B.改变药物溶解度;
　　C.影响胃肠蠕动;
　　D.形成复合物:
　　E.吸附剂作用:
　　F影响肠壁代谢酶活性:
　　G.竞争药物转运体。
　　口诀】酸碱搅动复合体，吸走溶解的霉运
　　生物药剂学分类系统
　　溶解性高低渗透性高低
　　。

　　吸收窗:
　　指药物在肠道中存在的最佳吸收部位，多数药物主要在十二指肠和空肠吸收。
　　分布
　　分布(distribution):药物吸收入血后，随血流分布到组织器官中的过程，
　　影响药物分布的因素
　　口诀：血流膜扩蛋白结，脂溶药物再分布
　　组织血流速率
　　药物从血液向组织分布速率受到血流灌注速率和药物跨膜转运两个因素影响，小分子脂溶性药物容易跨细胞膜或跨结构疏松的毛细管壁转运，此时，跨膜转运不是限制药物分布的因素，药物在组织中分布主要受组织血流灌注速率控制。
　　膜扩散速率
　　生理性屏障如血脑屏障、血眼屏障、胎盘屏障，药物透过这些屏障多以被动转运为主，往往取决于药物的脂溶性和解离度，膜扩散速率是主要限速因素。在这些生理屏障上高度表达P-GP和BCRP等药物外排转运体也是药物难以进入这些组织原因之一
　　③药物与血浆蛋白结合作用
　　1）药物进入血液后，通常与血浆蛋白结合，只有游离的药物才能产生效应；酸性药物常与白蛋白结合，而碱性药物与α₁‑糖蛋白结合，这种结合多数是可逆的，只有极少数的药物结合是共价的。
　　结合后太胖了，游离型才能发挥效用
　　2）药物与血浆蛋白结合选择性差，一些理化性质相近的药物间可竞争性结合。非甾体抗炎药物与香豆素类抗凝血药物或磺酰脲类降血糖药物合用，因增加后者的游离浓度，导致药物效应或毒性增加。
　　再分布
　　药物先向血流量多的组织器官分布，然后向血流量少的组织器官转移:如硫喷妥等药物因高度的脂溶性，药物快速进入脂肪组织，导致血药浓度与效应部位浓度快速降低
　　影响透过血脑屏障的因素
　　药物因素
　　1)药物的脂溶性是影响药物在BBB上转运的主要因素
　　2)分子量大小也是影响药物通过BBB的主要因素
　　②)生理因素、病理因素
　　1)甘露醇等高渗透性溶液可显著开放BBB，促进药物进人脑内。某些疾病如中风、惊厥、脑水肿等也会引起BBB渗透性开放。
　　2)各种作用于中枢神经系统的药物或毒物通过各方式影响BBB的功能。如慢性□□中毒可引起BBB开放，促进多种物质进入脑内。
　　3)鱼精蛋白等带正电荷的物质，通过中和BBB上的电荷，也可促进血浆蛋白等大分子物质进入脑内
　　4)各种原因引起的脑损伤如脑缺血、缺氧，脑外伤等均可不同程度地影响BBB的通透性。
　　口诀：深圳病毒
　　③药物相互作用
　　转运体
　　。
　　某些药物可能通过作用于同一载体，而影响药物的转运。如P-GP抑制剂环孢素A通过抑制BBB上P-GP功能，促进多种药物或毒物如柔红霉素等进入脑内。
　　口诀】
　　药物脂溶分大小，生理病理药相互。
　　代谢
　　代谢(metabolism)又叫生物转化(biotransformation):，指药物在体内经酶催化或其他途径发生化学结构改变的过程，分为I相代谢(氧化、还原水解)和II相代谢(结合反应)。
　　代谢方式
　　药物通常以两种方式从体内消除，即以原型药物从尿和粪等途径排出体外或在肝药物代谢酶的作用下代谢最终以代谢产物形式从尿和粪中排出体外。
　　代谢时相
　　I相代谢
　　氧化、还原、水解反应，催化I相代谢的酶主要是细胞色素CYP450酶系
　　活性变化
　　II相代谢
　　结合，催化相应II相反应酶分为微粒体(葡萄糖醛酸转移酶)和胞浆酶(磺酰基转移酶等)
　　不改变活性，水溶性增强，有利于排泄
　　口诀】原型代谢排代谢两时相;1氧还水解，II结葡硫反。
　　代谢产物类型
　　口诀】一失二存弱等强，三产毒来四前药
　　1)代谢产物活性/毒性消失
　　多数药物属于这种情况
　　2)形成毒性产物
　　有一些药物在体内代谢形成毒性代谢产物或在代谢过程中形成活性中间产物。如磺胺噻唑乙酰化产物溶解度降低，导致结晶性肾损害
　　3)形成活性代谢产物
　　一些药物在体内代谢，代谢产物仍然有活性。
　　a.代谢产物活性不及母药:如西地那非的N-去甲基代谢物也具有活性，
　　b.代谢产物活性与母药相当:如乙酰普鲁卡因胺抗心律失常活性与普鲁卡因胺相当
　　c.代谢产物活性强于母药:如吗啡-6-葡萄糖醛酸苷镇痛活性强于吗啡。
　　4)前药
　　一些药物本身没有活性，只有在体内代谢后，才显示活性。如左旋多巴在脑内代谢成多巴胺发挥抗帕金森病作用。
　　代谢酶
　　细胞色素P450酶
　　细胞色素 P450 酶(CYP450 酶)
　　又称肝微粒体氧化酶，是一种多功能酶系，可催化体内多种代谢反应
　　2.CYP450酶生物学特性
　　口诀】
　　功夫态型了，导致特差点单身
　　1)单加氧酶活性:CYP450为单加氧酶
　　2)多功能酶系:可催化几十种反应，并且可催化一种底物同时产生几种不同的代谢物
　　3)特异性不强:对底物的结构特异性不强，可代谢各种类型化学结构的底物;
　　4)有明显种属，性别和年龄差异;
　　5)具有多型性:具有多种亚型，如CYP1A1,CYP1A2;
　　6)具有多态性:即同一种属的不同个体间CYP450酶活性不同;
　　7)具有可诱导和可抑制性。
　　a.诱导:某些化学物质(包括药物)对CYP450酶产生诱导作用，使其活性或表达量明显增加，加速其他药物代谢，可能导致治疗失败。;例如利福平具肝药酶诱导作用，加速维拉帕米代谢;
　　b.抑制:某些药