《明日搬砖记》古金纪

11、第十一章 上海，上海 十月二十八

　　十月二十八日，凌晨三点，上海浦东。

　　同步辐射光源的实验大厅里灯火通明。这座巨大的环形建筑坐落在张江高科技园区的核心地带，从外面看像一个银灰色的巨型飞碟降落在地面上。大厅内部是一条弧形的走廊，走廊一侧排列着一个个实验站——光束线从储存环引出，经过光学系统聚焦，打在样品上，探测器则记录下衍射信号。每个实验站都是一个独立的小隔间，里面摆满了精密的光学元件、样品台、探测器阵列和各种型号的液氮杜瓦瓶。空气里弥漫着液氮蒸发的白雾和电子设备运转发出的低频嗡鸣，偶尔有工作人员推着小车经过，车上装着替换用的光学元件或补充的液氮罐。

　　明日坐在BL19U1线站的样品台前，正在调整蛋白晶体的位置。

　　他已经连续工作了十一个小时。

　　同步辐射的机时非常珍贵——全国所有结构生物学实验室都要排队申请，平均等待周期在三到六个月之间。这一次申请到的机时得益于房老师早年参与过上海光源的建设评审，实验室在这边的信誉分比较高。分给他的时间段是二十八日凌晨四点到下午四点，十二个小时。他提前一天飞到上海，在张江附近找了一家两百块一晚的快捷酒店放下行李，然后一头扎进了实验站。从昨天下午四点进场准备到现在，除了中途吃了两个面包，他没有离开过这个不到十平方米的隔间。

　　样品台旁边的液氮杜瓦瓶需要每两小时补充一次液氮，否则晶体会因为温度波动而损坏。他定了闹钟，每隔两小时起来加液氮、调整光路、检查探测器状态。昨晚第三次加液氮的时候，他发现液氮罐的接头有点漏气，临时用生料带缠了三圈才堵住。这些事没有人教过他——他是在房Lab修那台漏液圣杯时学会的临时处理方法。生料带总是缠在实验室抽屉最里层，和备用的密封圈放在一起。那台老电泳槽教会他的东西，比任何一台正常设备都多。

　　凌晨三点的大厅里人不多。隔壁BL19U2线站有一个课题组在收数据，隔着一道玻璃墙能看到他们的电脑屏幕上密密麻麻的衍射点阵，像一片发光的星空。走廊里偶尔有工作人员推着小车经过，车轮在地面上发出低沉的滚动声。头顶的广播系统每隔一段时间会播报一次储存环的束流强度，女声机械而平稳，像是某种科幻电影里的飞船广播。

　　明日的眼睛有些干涩。他滴了一滴眼药水，眨了眨眼，继续盯着屏幕。衍射数据正在收集中——样品台缓缓旋转，X射线打在晶体上，探测器以每秒钟十帧的速度记录衍射点。每一帧都是一张密密麻麻的点阵图，几百帧叠加起来才能解出一套完整的结构数据。屏幕上那些点阵正在一帧一帧地累积，每十帧自动叠加一次，叠加后的衍射点越来越清晰，背景噪声逐渐被稀释。

　　他的目标是收集至少三套数据：非磷酸化构象的晶体、磷酸化模拟构象的晶体、以及二号位点失活突变体的晶体。三套数据互相印证，才能从结构上解释磷酸化如何驱动构象变化。这是文章的最后一块拼图。他已经做了功能数据、做了细胞实验、做了突变验证、做了分离纯化。只差这一步。两年七个月——从他在漏液圣杯上跑出第一条异常条带算起——所有的数据都指向同一个结论，但这个结论需要一个三维结构的支撑。功能数据告诉审稿人“这两种构象不一样”，结构数据告诉他们“为什么不一样”。功能是现象，结构是本质。没有结构解析，这篇文章只能发在子刊；有了结构，就可以冲顶刊。

　　电脑屏幕上，第一套数据的衍射点阵正在逐渐密集。他快速检查了分辨率——到目前为止是二点几埃，在他的预期范围之内。如果后面几轮收集顺利，这套数据最终分辨率能推进到接近两埃，足够解析出高分辨率的构象细节。他在记录本上写下了当前的分辨率数值和预计完成时间。

　　手机在口袋里震了一下。

　　他掏出来一看，是夏天的微信。发送时间是凌晨三点零五分。

　　“在吗？”

　　明日看了看屏幕上的数据收集进度条，还剩大概二十分钟。他回复：“在。正在收第一套数据。”

　　几乎是秒回：“还没睡？”

　　“不能睡。样品台需要人守着。液氮每两小时要补一次。”

　　“那你明天白天怎么办？”

　　“下午四点机时就结束了。结束之后回酒店睡。”

　　那边停顿了一下。然后发来一张照片——是实验室的细胞培养箱，显示屏上亮着温度、CO₂浓度和湿度的读数。照片下面是两行字：“你走之前交代的重复实验，做完了。二号位点突变体的细胞代谢数据，和之前的结果一致。p值显著。我把原始数据发你邮箱了，你回来之后可以直接用。另外熊哥说他帮你把统计模型重新跑了一遍，用Bootstrap法验证了稳健性，结果也是稳定的。”

　　明日盯着那行字看了一会儿。凌晨三点，她还在实验室。替他守着那批细胞实验。照片里培养箱的显示屏上，温度是三十七度，CO₂浓度是百分之五——和人体内环境一模一样。那些细胞不知道自己在为谁生长，但夏天知道。

　　“你还不回宿舍？”

　　“等你第一套数据收完。”

　　“不用等。我这边还要好几个小时。你回去睡。”

　　夏天没有回复这句话。过了两分钟，她又发来一张照片——这次是实验室的窗户，外面漆黑一片，只有几盏路灯亮着。照片的角落能看到漏液圣杯的电源指示灯，蓝幽幽的，在黑暗里亮着。她配了一行字：“T大的凌晨三点是这样的。上海的呢？”

　　明日看了看周围——液氮杜瓦瓶的白雾、探测器上跳动的数字、电脑屏幕上密密麻麻的衍射点阵。他举起手机拍了一张照片发过去。照片里，X射线衍射仪的样品台正在缓缓旋转，一束看不见的X光打在晶体上，探测器上的数据以肉眼可见的速度刷新。液氮的白雾在样品台上方缓缓飘散，像一层薄纱。

　　夏天发来一行字：“像一个科幻片场。”

　　“差不多。只不过科幻片里的科学家最后都会拯救世界。我只需要拯救一篇文章。”

　　“那也是一样的。你的文章发出来，会改变很多人的研究方向。你重新定义了这个蛋白——不是发现一个新功能，而是发现同一个蛋白有两种不同的存在方式。以后所有做这个领域的人，都要把构象差异考虑进去。”

　　明日不知道怎么回复这句话。他盯着屏幕看了一会儿，手指在键盘上悬了片刻，最后只打了两个字：“谢谢。”

　　“谢什么？”

　　“谢你帮我守着细胞实验。明天你还要早起帮房老师准备下周的组会材料，早点回去休息。”

　　“好。那你答应我——收完数据就回酒店睡觉。不要直接从实验站去机场，不要硬撑。”

　　“好。”

　　屏幕暗了下去。明日把手机放进口袋，继续盯着数据收集的进度条。液氮杜瓦瓶的白雾在样品台上方缓缓飘散。X射线束的强度很稳定——储存环的束流寿命还剩十几个小时，足够他收完所有数据。他在心里默默算了一下：三套数据，每套大约需要三到四个小时，加上换样品和调光路的时间，十二个小时刚好够用。前提是每一套都顺利。如果有任何一套出了问题，时间就不够了。

　　凌晨四点半，第一套数据收集完成。衍射点阵的总帧数超过了他预设的阈值，分辨率稳定在预期范围。他快速做了一遍初步的数据处理——指标化、积分、归一化——然后对着电子密度图看了好一会儿。那团模糊的电子云在屏幕上缓缓旋转，虽然还需要进一步优化才能看出具体的构象细节，但整体折叠模式已经和瑞士组报道的晶体结构初步吻合。他看到了那个特征性的β-折叠片层排列，和文献里描述的一模一样。这说明他的晶体是好的，数据是可靠的。

　　明日靠在椅背上，长长地呼出一口气。第一套数据有了。还差两套。

　　他站起来活动了一下肩膀。关节发出轻微的响声——在实验台前坐了太久，肩胛骨之间的肌肉已经僵硬了。保温杯里的咖啡已经凉了，他也懒得去茶水间换热的，直接喝了一口冷的，苦味在舌根蔓延开来。然后他坐回样品台前，开始调第二套数据的收集参数。磷酸化模拟构象的晶体比非磷酸化构象的晶体更小，需要在样品台上多花一些时间校准位置。他反复调整了三次光路，才让衍射信号达到最佳状态。

　　上午九点，第二套数据收集到一半的时候，手机又震了。

　　这次是房老师。

　　“数据怎么样？”

　　“第一套收了。分辨率不错。第二套正在收。目前衍射质量稳定。磷酸化模拟构象的晶体比预计的小，但信号够强。”

　　“样品够不够？”

　　“带了三个批次的晶体。每个批次至少三颗。应该够。如果不够，还有冻存的备用晶体在液氮罐里。”

　　房老师在电话那头沉默了一秒。“你的声音有点哑。多久没睡了？”

　　“没多久。昨晚加液氮的时候眯了一小会儿。”

　　“眯了一小会儿是多久？”

　　“……半小时。”

　　房老师没有拆穿他。他只是说：“下午四点机时结束。结束之后找地方吃饭。别吃面包。找个正经馆子点两个菜。我给你报销。”

　　“好。”

　　“还有——”

　　“嗯？”

　　“小K昨晚跟我主动申请要多分担实验室的重复验证实验。他说不能让师兄一个人扛。今天早上我看到他在工位上贴了一张纸条——‘此工位暂时由康凯值守，有事请找康凯，不要去上海打扰师兄收数据’。他以前每次主动加班都是为了逃避另一件事。这次是真的。你把他带出来了。”

　　挂掉电话之后，明日对着样品台发了好一会儿呆。他想起刚到房Lab的时候，小K还是个连buffer都不会配的新人，犯了错躲在楼道里哭，不敢跟房老师说。现在他已经能独立做验证实验，还学会了怎么带新人。时间过得真快。两年了。

　　他拿起手机，给小K发了条微信：“听说你的工位上贴了张纸条。”

　　小K秒回：“师兄你别听老板瞎说！那纸条是豆爷写的！我只是没撕掉！”

　　“写的什么？”

　　“……‘此工位暂时由康凯值守，有事请找康凯，不要去上海打扰师兄收数据。’”

　　“那为什么是你贴的？”

　　“因为豆爷说我的字太丑，让我自己贴上去才显得有诚意。师兄你赶紧收数据别管我了！我现在正在帮你做那批突变体的独立重复验证，明天出结果！”

　　明日把手机放进口袋，嘴角微微动了一下。他重新坐回样品台前，调整了X射线束的聚焦参数，继续收集第二套数据。

　　中午十二点，第二套数据收集完成。他一边啃着从自动售货机买的第三个面包——一种干巴巴的肉松面包，包装袋上印着“上海光明”的字样——一边做初步处理。磷酸化模拟构象的电子密度图在屏幕上缓缓旋转。和第一套数据对比，整体结构相似，但在磷酸化位点附近多了一段明显的额外电子密度——那应该就是磷酸基团。而且，磷酸基团附近的一个loop区域位置发生了明显的偏移——大概几个埃。就是这个偏移，导致了蛋白整体构象从“开放”变成“闭合”，进而影响了活性位点的暴露程度。

　　他放下咬了一半的面包，盯着那团电子云看了很久。

　　就是它。

　　就是这个loop。瑞士组在文献里猜测过这个区域可能存在构象柔性——他们的原话是“该区域在晶体堆积中呈现多种构象，提示可能存在功能相关性”——但他们没有做功能实验，所以只能停在猜测。现在，他手上的数据告诉了他——磷酸基团加上去之后，这个loop从“开放”位置摆到了“闭合”位置，活性位点被它盖住了。底物进不去。所以磷酸化构象几乎没有催化活性。

　　不是直接堵住活性位点。是远程调控——磷酸化发生在另一个结构域，通过改变蛋白的整体折叠方式，让这个loop重新定位。一种精巧的、只有用高分辨率结构才能看到的变构调节机制。这种机制在理论上早就被预测过，但在这个蛋白家族里是第一次被实验验证。如果他能把这个故事讲清楚，这篇文章的影响将远远超出代谢调控领域——它会成为变构调节机制研究的一个经典案例。

　　他对着屏幕愣了整整一分钟。然后拿起手机，拍了张屏幕照片发给房老师。附了一行字：“磷酸化构象的结构。loop区域偏移。非磷酸化构象活性位点暴露，磷酸化构象活性位点被loop遮盖。构象开关的机制找到了。”

　　房老师秒回了三个字：“发给我。”

　　然后是：“这是顶刊级别的结构。你把三套数据都收齐了再发我全部。我要看完整的变构调节机制对比图。注意把磷酸化位点附近的电子密度细节放大，审稿人一定会盯这部分。”

　　下午两点，第三套数据——二号位点失活突变体的结构——正在收集。明日已经连续工作了超过二十个小时，中间只迷糊过一小会儿。他的动作明显变慢了，握鼠标的手偶尔会抖一下——不是冷，是疲劳。实验站里的温度是恒定的二十二度，但他觉得手指有些发凉。他去茶水间给自己续了杯热咖啡，站在走廊里喝完，然后回到样品台前。但他没有停。他知道自己不能停——不是机时不等人，而是他等了这个答案等了太久。从漏液圣杯跑出第一条异常条带开始，他就在等这个答案。两年半。所有的功能数据都指向同一个结论，但只有结构数据才能让这个结论从“推测”变成“事实”。他等了两年半，不差这几个小时。但他也不想再多等一天。

　　下午三点四十五，第三套数据收集完成。

　　他做了初步处理。三套结构在屏幕上并排显示：非磷酸化构象——活性位点暴露，loop处于“开放”位置；磷酸化构象——活性位点被loop遮盖，loop发生了位移；二号位点失活突变体——和磷酸化构象相似的闭合状态，但loop的位置介于两者之间，似乎处于一种“半开半闭”的中间态。

　　三张图放在一起，构象变化的逻辑链条一目了然。非磷酸化→开放→有活性。磷酸化→闭合→无活性。突变体→半开半闭→活性居中。每一条数据都精准地落在预测的曲线上。

　　明日靠在椅背上，闭上了眼睛。他不是累了——他是终于放下了一个扛了很久的东西。两年七个月零十二天。那个被沈岸叫了无数次废题的课题，被老王师兄放弃的课题，被所有人觉得“不可能做出东西”的课题——此刻在屏幕上，以三维电子云的形式，安静地、无可辩驳地存在着。

　　他掏出手机想给夏天发消息。但手指在键盘上停了很久，不知道说什么。最后他只发了一张照片——三张电子密度图的对比图。没有配文字。

　　夏天的回复来得很快。她没有点评数据，没有问分辨率，没有说恭喜。她只发了一行字。

　　“你的实验记录本——扉页那句话——可以改了。”

　　明日看着那句话，忽然觉得眼眶有点酸。不是因为累。而是因为他从来没跟任何人说过——四年前他写下“记录失败，直到成功不好意思不来”的时候，他自己也不确定成功到底会不会来。他只是觉得，如果成功一直不来，至少他要让每一次失败都被记录下来。这样万一有一天他真的放弃了，回头翻这本记录本，至少能看到自己曾经努力过。他用了四年的实验记录本，扉页上的字迹已经有些褪色了。那行字是用黑色水笔写的，现在已经被磨得有些发灰。但每一笔的凹痕还在——指尖摸上去，能感觉到凸起的纹路。他把记录本翻到新的一页，开始写这次同步辐射实验的初步分析。在页脚，他写了一行字：“28 Oct，上海。三套结构数据。构象开关机制确认。”

　　下午四点，机时结束。明日把数据备份了三份——一份存硬盘，一份存U盘，一份上传到学校的服务器。然后他开始收拾样品台，把残留的晶体回收进冻存管，把液氮杜瓦瓶还给线站管理人员。走出实验站的时候他的脚步有些飘，像踩在棉花上。大厅的走廊很长，墙上贴着历年来上海光源的重大科研成果展示——有解析了某个重要药物靶点结构的，有发现了某种新型超导材料电子态的，有揭示了某个光合作用蛋白复合体结构的。每一张展示都配有漂亮的结构模型图，旁边写着课题组和发表期刊。

　　他想，也许明年这面墙上会多一张新的展示。而那张图的数据，是一个用漏液电泳槽跑了两年的博士生，在今天凌晨三点收完的。

　　走到大门口的时候，手机又亮了。是夏天。

　　“数据备份了吗？”

　　“备了。三份。”

　　“好。现在去吃饭。找一家正经饭馆，不要吃面包。吃完饭回酒店睡觉。不要直接去机场。你答应过我的。”

　　“你怎么知道我还在吃面包？”

　　“因为你上次在实验室做72小时轮班的时候，吃了三天面包。豆爷说你把她的零食都吃光了就是不去食堂。你这个人——实验没做完的时候，吃饭对你来说是浪费时间。”

　　明日没有否认。他走出实验大厅的大门，外面是上海十月的午后。阳光很亮，但不刺眼。张江高科技园区的街道干净而空旷，偶尔有几个骑共享单车的年轻人经过，车筐里装着文件夹和咖啡杯。路边的香樟树还绿着，在微风里轻轻摆动。他看到对面有一家兰州拉面馆，走了进去，点了一碗牛肉面。面端上来的时候他拍了张照片，发给夏天。

　　“在吃了。”

　　“很好。面吃完了回去睡觉。明天早上再回北京。”

　　“好。”

　　他看着屏幕上的对话框，忽然很想跟她说一句话。但打了几个字又删了。再打，再删。反复几次之后，他最终发出去的是一句很普通的话：“你的细胞实验结果整理完了吗？”

　　“整理完了。等你回来直接可以用。我按照你要的格式排好了表，每个处理组的生物学重复、均值和标准差都在里面。”

　　“好。谢谢。”

　　他把手机放在面碗旁边，开始吃面。汤很烫，辣油放得有点多，辣得他眼眶发红。但面很好吃。不只是因为饿了——而是因为这是很久以来第一次，他吃饭的时候脑子里没有在想着下一组实验。他只是在吃一碗面。一碗普通的兰州拉面。汤底是牛骨熬的，面是现拉的，辣椒油是师傅自己炸的。他吃了两口，又往碗里加了一勺辣椒——不是因为不够辣，是因为他想记住这个味道。

　　晚上九点，他躺在快捷酒店那张并不舒服的床上，闭上眼睛。枕头太软，被子有一股消毒水味。但他觉得这是他睡过的最舒服的床。手机里还存着夏天凌晨发的那张实验室窗户的照片。窗外是上海张江的夜景，远处能看到光源那个环形建筑的轮廓，在夜色里亮着银灰色的灯光。他把那张照片翻出来看了一眼，然后把手机关掉，放在枕边。

　　入睡前最后一个念头是：结构数据有了。三套。文章的核心图能凑齐了。回去之后，把这批数据和之前的功能数据合并，用瑞士组的结构数据作为补充验证，就可以开始写初稿的最终版本。

　　争取在过年前把稿子投出去。

　　第二天早上，明日坐最早一班高铁回了北京。他没有告诉任何人自己的到达时间。但他走出南站的时候，手机亮了。夏天发来的微信，只有四个字：“到了吗？”

　　“刚到。你怎么知道我今天回来？”

　　“你昨天发的面馆照片，定位在浦东。上海到北京最早一班高铁是早上六点。你这种人是不会坐九点那班的——你一定会赶最早的。上次去上海也是这样的，买的是最早班次。”

　　明日站在南站的出站口，看着屏幕上那行字，嘴角动了一下。北京的秋天和上海不一样——风更干，天空更高，阳光更白。远处能看到西山的轮廓，在薄雾里若隐若现。他站在出站口，看着站前广场上的人来人往，忽然想起一个问题——她是什么时候开始了解他的习惯的？从第一次跑步开始？从第一次组会开始？还是从她在实验记录本上画第一颗星星的那天就开始了？

　　“回学校。今天下午整理数据。晚上跟你对细胞实验的结果。”

　　“好。我在实验室。”

　　他没有再回复。只是把手机揣进口袋，朝地铁站走去。身后，南站的钟楼敲响了上午九点的钟声。钟声在冬日清晨的空气里传得很远。他在心里排了一下今天的时间表：九点半到实验室，十点开始处理衍射数据，下午两点前完成初步的数据整合，四点开始写初稿的骨架，晚上和夏天对细胞实验的结果。如果能按这个节奏推进，明天就可以开始写稿。

　　地铁来了。他上了车，靠在车门旁边的扶手上，看着窗外飞速后退的隧道壁。隧道灯光的频闪节奏和他跑胶时电泳仪上的指示灯闪烁一样规律。他忽然想起史院长在操场边说过的话——“科研和跑步一样，不是比谁跑得快，是比谁跑得远。”他低头看了一眼自己的手。手指上有长期握移液枪留下的薄茧，在食指的侧面，大概是枪身反复摩擦留下的。这双手修过漏液圣杯的密封圈，加过上千个蛋白样品，在同步辐射实验站里调过X射线光路。现在它们正在扶手上安静地搭着，等着回到实验室。

　　三套结构数据正在他的背包里。硬盘上的文件夹名称是“2020-10-28_SSRF_BL19U1”。文件夹里有三个子文件夹，分别标着“WT”、“Phospho-mimic”和“S2A”。每个子文件夹里有几千帧衍射图像。这些数据将在接下来的几周内被处理成三张漂亮的电子密度图，然后和功能数据一起，构成那篇他写了两年半的故事——一个关于蛋白如何在两种构象之间切换、如何调控代谢通路的故事。

　　地铁到站了。他走出车厢，背包带在肩上微微勒紧。硬盘在夹层里，贴着胸口的位置，能感觉到轻微的震动——大概是硬盘正在运转。也可能是他自己的心跳。

　　（第十一章完）