《专业课》玉汝于心

21、调血脂药 p21

　　p217 第二十一章调血脂药与抗动脉粥样硬化药
　　p217 第一节调血脂药
　　定义
　　动脉粥样硬化AS(atherosclerosis)
　　一种常见的血管疾病，主要特点是受累的动脉病变从内膜开始，首先是脂质的沉积开始，然后是纤维组织增生以及钙质沉着，最后形成泡沫细胞、脂纹及斑块进而引起管壁硬化等血管变窄
　　血脂与载脂蛋白

　　血脂
　　胆固醇TC
　　甘油三酯TG
　　磷脂
　　游离脂肪酸
　　血脂加载脂蛋白=脂蛋白
　　脂蛋白
　　CM乳糜微粒：
　　运输外源性TG（甘油三酯）到全身组织
　　LDL低密度脂蛋白：
　　携带胆固醇由肝脏运往全身组织，高度致动脉粥样硬化AS
　　VLDL极低密度脂蛋白：
　　运输内源性TG到全身各组织
　　HDL高密度脂蛋白：
　　把肝外多余胆固醇摄取，转运回肝脏代谢，抗动脉粥样硬化
　　血脂异常的机制
　　CM乳糜微粒⬆️
　　运输外源性TG（甘油三酯）到全身组织
　　LDL低密度脂蛋白⬆️
　　携带胆固醇由肝脏运往全身组织，高度致动脉粥样硬化AS
　　VLDL极低密度脂蛋白⬆️
　　运输内源性TG到全身各组织
　　HDL高密度脂蛋白⬇️
　　把肝外多余胆固醇摄取，转运回肝脏代谢，抗动脉粥样硬化
　　载脂蛋白的类型

　　HDL（高密度脂蛋白）
　　1. 核心载脂蛋白：ApoA‑I、ApoA‑II
　　2. 生理功能：胆固醇逆向转运，将外周组织胆固醇运回肝脏进行代谢。
　　3. 病理关联：抗动脉粥样硬化，称为“好胆固醇”；HDL降低是动脉粥样硬化的独立危险因素。
　　LDL（低密度脂蛋白）
　　1. 核心载脂蛋白：ApoB100
　　2. 生理功能：运输内源性胆固醇（TC）到外周组织
　　3. 病理关联：动脉粥样硬化的核心危险因素，又称为“坏胆固醇”。
　　VLDL（极低密度脂蛋白）
　　1. 核心载脂蛋白：ApoB100、ApoC‑II、ApoE
　　2. 生理功能：运输肝脏合成的内源性甘油三酯（TG）到外周组织；是IDL、LDL的前体。
　　3. 病理关联：高VLDL血症常伴随高甘油三酯血症、脂肪肝。
　　CM（乳糜微粒）
　　1. 核心载脂蛋白：ApoB48、ApoC‑II、ApoE
　　2. 生理功能：运输外源性甘油三酯（TG）到全身组织
　　3. 病理关联：高CM血症可诱发高甘油三酯血症、急性胰腺炎。
　　IDL 中间密度脂蛋白
　　1. 核心载脂蛋白：ApoB100 ApoE
　　VLDL →（脱去 TG）→ IDL →（再代谢）→ LDL
　　属于 VLDL 向 LDL 转化过程当中的中间产物
　　补充

　　1. ApoB：反映致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒（LDL、VLDL）总数
　　2. ApoA‑I：反映HDL水平，其降低与心血管风险增加相关
　　3. ApoB/ApoA‑I比值：评估心血管疾病风险的敏感指标，比值越高，风险越大
　　4. LPL（脂蛋白脂酶）：负责水解脂蛋白中的甘油三酯（TG）
　　肝脏合成VLDL（含ApoB‑100、ApoC‑II、ApoE）→分泌入血→LPL激活水解TG→释放FFA→VLDL失去TG→转化为IDL（含ApoB‑100、ApoE）
　　IDL去向
　　途径①：肝脏ApoE受体摄取，分解代谢
　　途径②：继续失去TG和ApoE，转化为LDL（仅含ApoB‑100）
　　LDL通过LDL受体被肝或外周细胞摄取
　　细胞胆固醇升高，抑制LDL受体合成（负反馈）
　　过量LDL沉积血管壁，泡沫细胞形成，引发动脉粥样硬化
　　高脂蛋白血症分型
　　1. Ⅰ型 家族性高乳糜微粒血症
　　脂蛋白变化：CM↑
　　血脂变化：TG显著升高，TC轻度升高
　　2. Ⅱa型 家族性高胆固醇血症
　　脂蛋白变化：LDL↑
　　血脂变化：TC显著升高，TG正常
　　3. Ⅱb型 复合性高胆固醇血症
　　脂蛋白变化：VLDL及LDL↑
　　血脂变化：TG升高，TC显著升高
　　4. Ⅲ型 家族性高脂血症
　　脂蛋白变化：IDL↑（表格书写LDL↑）
　　血脂变化：TG升高，TC显著升高
　　5. Ⅳ型 家族性高甘油三酯血症
　　脂蛋白变化：VLDL↑
　　血脂变化：TG显著升高，TC正常或轻度升高
　　6. Ⅴ型 混合性高甘油三酯血症
　　脂蛋白变化：CM及VLDL↑
　　血脂变化：TG显著升高，TC升高
　　分类

　　(1)降低TC和LDL的药物
　　①他汀类
　　洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、瑞舒伐他汀等
　　②胆固醇吸收抑制药
　　依折麦布
　　③胆汁酸结合树脂
　　考来烯胺、考来替泊、考来维仑等
　　2)降低TG和LDL的药物
　　①贝特类:氯贝丁酯、苯扎贝特、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特、益多酯等
　　②烟酸类:烟酸、尼可莫尔、阿昔莫司等
　　新型调脂药物
　　①前蛋白转化酶枯草溶菌素(PCSK9)抑制药:
　　依洛尤单克隆抗体
　　②微粒体TG转移蛋白抑制药:
　　洛美他派
　　③载脂蛋白B100合成抑制药:
　　米泊美生
　　④血管生成素样蛋白3抑制药:
　　依维苏单抗(第六版新增)
　　①他汀类
　　【药理作用
　　1.调血脂作用
　　降血脂的作用强度分别为 LDL-Ch>TC>TG，还可使HDL升高
　　LDL-Ch
　　低密度脂蛋白胆固醇
　　①他汀类药物与HMG-CoA还原酶的亲和力比 HMG-CoA高数千倍，从而阻断胆固醇的合成，降低血浆胆固醇浓度:
　　②通过负反馈调节作用，他汀类药物还可解除肝内胆固醇对LDL受体基因的抑制，导致肝细胞表面的LDL受体数量增加与活性增强，使血浆的LDL和ApoB降低。继而可引起VLDL代谢加速，肝细胞合成和释放VLDL也减少，最终导致血浆VLDL和TG降低，HDL升高;
　　③可抑制胆固醇酯化、LDL氧化和巨噬细胞对ox-LDL(氧化型 LDL)的摄取。
　　注解:LDL受体可以分解LDL，LDL由VLDL转化而来

　　2.非血脂调节作用
　　①抗氧化作用，改善血管内皮细胞;
　　③免疫抑制作用:
　　⑤抑制血小板聚集;
　　②抑制细胞黏附，
　　④抑制血管平滑肌细胞的增殖和促进其凋亡
　　⑥促进骨形成抑制骨吸收:
　　⑦抑制心肌细胞。
　　口诀:稳定心血管和骨，有益于美容养颜
　　稳定动脉粥样硬化:抑制心肌肥厚:改善血管内皮功能:促骨形成，抑骨吸收:免疫抑制:抗氧化:抗炎症
　　3)肾保护作用:
　　不仅依赖降低胆固醇保护肾脏，还具有抗炎、免疫抑制、抗细胞增殖等作用减轻肾损害的程度。
　　【临床应用】
　　①高脂血症：治疗高胆固醇血症的首选药物
　　②预防心脑血管急性事件及血管成形术后再狭窄
　　③肾病综合征
　　④其他：缓解器官移植后的排斥反应，治疗骨质疏松症等。
　　【不良反应】
　　(1)消化道反应
　　恶心、消化不良、腹痛、便秘、疲劳;
　　(2)横纹肌溶解症(肌肉毒性);
　　(3)肝毒性
　　转氨酶升高。
　　【药物相互作用)
　　肝药酶抑制
　　与红霉素等大环内酯类、西咪替丁、伊曲康唑和酮康唑、维拉帕米、利托那韦、环孢素、 他克莫司和抗艾滋病药地拉韦啶合用,体内他汀类药物浓度升高，明显增加肌病的发生率
　　药效协同
　　联合应用其他调血脂药虽可增加疗效，但也增加肌病的发生率
　　肝药酶抑制
　　与口服抗凝药合用可增加抗凝药物的作用，应及时调整抗凝药的剂量。
　　肝药酶抑制
　　与含有炔诺酮和炔雌醇的口服避孕药合用时，能分别使炔诺酮和炔雌醇的AUC 增加
　　影响排泄
　　部分他汀是P-gp抑制剂，与□□合用时，可增高□□的稳态血药浓度。

　　②胆固醇吸收抑制药-依折麦布
　　降低LDL,轻微升□□DL
　　通过影响小肠绒毛刷状缘摄取与转运胆固醇微胶粒载体活性，选择性抑制肠道植物固醇和胆固醇吸收，降低胆固醇向肝脏转运，使肝脏胆固醇储量降低，进而增加血中胆固醇的清除。
　　③胆汁酸结合树脂-考来烯胺、考来替泊
　　【药理作用】
　　(1)本类药物能降低 TC和LDL-Ch，HDL-Ch无明显改变
　　(2)该类药物在肠道中与胆汁酸不可逆性地结合，其调血脂作用机制下:
　　①被结合的胆汁酸失去活性，造成食物中脂类吸收减少;
　　②阻滞胆汁酸在肠道的重吸收，阻断其肝肠循环:
　　③由于大量胆汁酸丢失，肝内胆固醇转变为胆汁酸，肝细胞中胆固醇减少，肝细胞表面LDL受体增加或活性增强;
　　④LDL-CH经受体进人肝细胞，使血浆TC和LDL-CH水平降低:，
　　⑤可出现HMG-CoA还原酶继发活性增加，但不能补偿胆固醇的减少
　　【临床应用】
　　主要用于Ila和IIb型高脂蛋白血症及杂合子家族性高胆固醇血症
　　【不良反应】
　　(1)胃肠道反应，如便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等
　　(2))骨质疏松
　　(3)转氨酶升高
　　【药物相互作用】
　　影响吸收
　　能与HMG-CoA还原酶抑制药、普萘洛尔、氯噻嗪、保泰松、□□、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素(A、D、E、K)、叶酸、铁剂及某些抗生素等结合，影响这些药物的吸收和疗效
　　①贝特类:氯贝丁酯、苯扎贝特、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特、益多酯等
　　【药理作用】
　　①该类药物有调脂作用和非调脂作用，降低TG、VLDL‑CH、TC、LDL‑Ch，升□□DL‑CH
　　②使小颗粒致密LDL（sLDL）转变为大而密度较低的LDL，有利肝细胞膜上LDL受体摄取。
　　③非调血脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性反应等，以上作用共同发挥其抗AS效应。
　　【作用机制】
　　激活过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPARa)主要包括:
　　①活化 PPARα诱导 ApoAI 和 ApoAII 表达，导致循环中 HDL‑Ch 增加；
　　②降低 ApoCIII 的转录，增加 LPL 的生成和活性，促进 VLDL 分解；
　　③促进肝脏摄取脂肪酸，抑制 TG 合成；
　　④促使 sLDL 转化，使生成的 LDL 中 sLDL 组分减少，更易为 LDL 受体摄取，从而降低 LDL‑Ch。
　　⑤PPARα作为炎性调节因子，能影响泡沫细胞形成，降低AS过程中炎性反应、抑制血管平滑肌增殖和影响斑块稳定性，使AS进展减缓；
　　⑥能降低某些促凝血因子的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物的产生，也同样起到抗AS作用。
　　口诀
　　两 A 一 C 两摄取